痿病的病因很广泛，外感、内伤均可导致痿病。正如《证治准绳?痿》所说：“五劳五志六淫尽得成五脏之热以为痿也。”痿病的发生有如下病机：
1.肺热津伤，津液不布感受温热毒邪，高热不退，或病后余热燔灼，伤津耗气，皆令“肺热叶焦”，不能布送津液以润泽五脏，遂成四肢肌肉筋脉失养，痿弱不用。此即《素问?痿论》“五脏因肺热叶焦，发为痿?”之谓也。
2.湿热浸淫，气血不运外感湿热之邪，或久居湿地，冒受雨露，感受寒湿之邪郁遏化热，或饮食不节，生冷肥甘太过，损伤脾胃，脾不能运化水湿而内生湿热，若湿热未及清除，濡滞肌肉，浸淫经脉，气血不运，肌肉筋脉失养而发为痿病。此即《素问?生气通天论》所谓“湿热不攘，大筋软弱，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿”之义。
3.脾胃受损，精血不足脾胃为后天之本，气血生化之源，五脏六腑，四肢百骸赖以温煦滋养。若素体虚弱，久病成虚，或饮食不节，脾胃受损，脾胃既不能运化水谷以化生气血而精血不足，也不能转输精微，五脏失其润养，筋脉失其滋煦，故发为痿病。正如《医宗必读?痿》所云：“阳明者胃也，主纳水谷，化精微以滋养表里，故为五脏六腑之海，而下润宗筋……主束骨而利机关”;“阳明虚则血气少，不能润养宗筋，故弛纵，宗筋纵则带脉不能收引，故足痿不用”。
4.肝肾亏损，髓枯筋痿素体肝肾亏虚;或因房色太过，乘醉人房，精损难复;或因劳役太过而致肝肾亏损;或五志失调，火起于内，耗灼精血，均可致肝肾亏损。肝血不足，肾精亏虚，肝不主筋，肾不主骨，髓枯筋痿，肌肉也随之不用，发为痿病。另外，也有因实致虚者，如湿热留滞不化，下注于肝肾，久则亦能损伤，导致筋骨失养。《脾胃论?脾胃虚弱随时为病随病制方》：“夫痿者，湿热乘肾肝也，当急去之，不然则下焦元气竭尽而成软瘫”，恤指这种情况。
由上可知，痿病的病因有外感、内伤。病位虽在肌肉筋脉，但关乎五脏，尤以肝肾肺胃最为密切，因肝藏血主筋，肾藏精生髓，津生于胃，肺通调布散津液，故《临证指南医案?痿》强调本病为“肝肾肺胃四经之病”。其病机则为热伤肺津，津液不布;湿热浸淫经络，气血不运;脾胃受损，气血精微生化不足;肝肾亏损，?髓枯筋痿。而且这些病机常可互相传变，如肺热叶焦，津失敷布，则五脏失濡，内热互起;肾水不亏，水不制火，则火灼肺金，导致肺热津伤;脾虚与湿热更是互为因果，湿热亦能下注于肝肾，伤及肝肾之阴。归根结底，痿病是由五脏内伤，精血受损，肌肉筋脉失于滋养所致。故其病理性质有虚有实，一般是热证、虚证居多，虚实夹杂者亦不少见。热证以虚热为多，湿热为患则属实;虚证为精血亏虚，亦有气虚者;因虚不运，痰湿、死血、湿热、湿邪、积滞等，都可兼夹发生。故《证治汇补?痿必》说：“内热成痿，此论病之本也，若有感发，必因所挟而致。”