2013-03-24 21:20:38
本综合征常见于儿童期，散发或家族性多为常染色体隐性遗传疾病。其病因是Henle袢的上升支粗段及远端肾小管NaCl的转运紊乱。钾，钠，氯的消耗刺激肾素释放并伴球旁细胞的增生。醛固酮水平增高，纠正醛固酮过多症并不能改善钾的丢失。钠的损耗引起长期血浆容量低，表现为虽有肾素和血管紧张素的增多，但血压正常，对注入血管紧张素的加压反应受损。常发生代谢性碱中毒。血小板聚集受到抑制。可有高尿酸血症及低镁血症。激肽-前列腺素轴受到刺激，尿中前列腺素及血管舒缓素排出增多。
(一)发病原因
本病病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病。曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续2代4例患病的报告。现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起。目前已发现婴儿型Batter综合征存在Na -K -2Cl-基因突变，该基因位于15q12-21，有16个外显子，编码1099个氨基酸，为Na -K -2Cl-通道，已发现20多种突变。经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致，该基因位于1q38，编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道，现已发现约20种突变类型。成人型Bartter综合征又称Batter-Gietlman综合征，系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突变所致，该基因定位于16q913，编码1021个氨基酸，已发现多达40种突变。此外还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变。因此Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。
(二)发病机制
本症的发病机制尚未完全阐明。有人就本综合征发病环节提出4种假说：
1.血管壁对ATI的反应有缺陷导致肾素生成增多和继发性醛固酮增多。
2.近端小管钠重吸收障碍导致钠负平衡;低钠饮食亦不能逆转肾性失钾。
3.前列腺素生成过多，使肾小管失钠，血钠减低从而激活肾素-血管紧张素系统。
4.髓襻升支厚壁段对氯化物转输障碍，使氯化物重吸收减少，钾排泄增多导致低钾血症;低钾血症刺激前列腺素E2的生成，并使血浆肾素活性和血管紧张素Ⅰ升高。前列腺素E2升高后血管对ATI不敏感，因而血压正常。
近年来的临床与实验研究对Bartter综合征发病机制的认识有了很大的进展，认为Bartter综合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮细胞Cl-、Na 的转运障碍所致。目前对髓襻升支的几种离子通道蛋白的基因编码已经克隆出来，由于这些离子通道蛋白发生了丧失功能的基因突变，致使离子转运功能发生障碍。正常肾单位髓襻升支厚壁段(图1)对Cl-、Na 再吸收是由对布美他尼敏感的钠-钾-2氯运载体(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)进行的。由于细胞内Na 与C1-较细胞外低，NKCC2将Na 、K 、2Cl-运转入细胞内，仍维持电中性。上皮细胞的基侧膜上有Na -K -ATP酶能把过多的Na 泵出细胞外，进入血液。另外，还有肾脏特异性基侧氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl-泵出细胞外，经血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上还有ATP调节钾通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的转运速率是由ROMK对钾再循环进行调节，即ROMK为NKCC2提供有效的K 浓度，保证管腔的正电位。
基因研究推断，上述离子运载体蛋白或通道蛋白中任何一种发生突变，都可能出现离子转运障碍，从而导致Bartter综合征的发生。不同的通道蛋白或载体的缺陷可形成Bartter综合征的不同的亚型。目前认为，由于NKCC2功能丧失性突变，导致Na 、K 的再吸收障碍;ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2运载体的转运速率，损害了K 的再循环过程对K 的再吸收。所以，只要上述环节中任何一种环节上发生了功能丧失性突变，都会削减上皮细胞电位差，减少上述离子重吸收的驱动力(图2)。
髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl-减少，细胞外液量轻度降低，继发高肾素、高醛固酮血症和肾小球旁器增生与肥大。由于氯化钠大量流经集合管，刺激泌H 、泌K ，加上高醛固酮血症，因而引起低钾血症和代谢性碱中毒。肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，促进激肽、血管舒缓素生成，前列腺素生成增多，使血管对血管紧张素反应降低，血压保持正常，无水肿表现。最近研究发现，Bartter综合征患者单核细胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表达，尿中NO代谢产物NO2-/NO3-与cGMP平行升高，推测由于NO产生增多，减少血管张力，认为也是Bartter综合征患者血管对血管紧张素反应性降低的原因之一。有关ecNOS在Bartter综合征发病机制中的作用，尚需深入研究。