蛋白质自胃肠道丢失的确切机制不明，但目前倾向于多因性学说，认为与多种疾病有关：
一、胃肠道粘膜上皮异常的疾病：如肥厚性胃炎、胃癌、溃疡性结肠炎、局限性小肠炎、Crohn病、肠癌或任何其他炎症以及溃疡病变，均可便血浆蛋白从病变的粘膜渗入肠腔，如超过肝脏代偿能力时，即形成低蛋白血症。
二、胃肠道或全身淋巴管异常的疾病：有胸导管淋巴阻塞、缩窄性心包炎、充血性心力衰竭、肠道淋巴管引流不畅、小肠淋巴管扩张症等。缩窄性心包炎和充血性心力衰竭的低蛋白血症，主要是因为中央静脉压的增高，阻碍了胸导管内淋巴的回流，从而引起肠道蛋白的丢失，小肠淋巴管扩张症，可能是一种先天性缺陷，扩张的淋巴管破裂后，可使血浆蛋白质和淋巴细胞从肠道丢失。
三、毛细血管通透性增加的疾病：如伴有毛细血管扩张的结肠息肉病、过敏性胃肠病、胃肠道粘膜代谢障碍等，均有毛细血管透通性增加，从而导致蛋白丢失，典型的如成人乳糜泻。
低蛋白质血症可有四种病理生理学改变：①获得性蛋白质合成减少；②先天性蛋白质合成减少；③蛋白质分解代谢增高；④从尿和粪中丧失过多的蛋白质。