(一)发病原因
有人将PCS分为2类，第1类为现有诊断水平能明确原因的胆胰疾病;第2类为目前尚不能明确原因的“真正”PCS。将胆囊切除术后综合征的病因为：
1.术前症状继续存在
(1)诊断错误或不全面：胆囊异常的标准不正确、吞气症、易激惹结肠、食管裂孔疝、十二指肠溃疡、冠状动脉疾病、肋间神经炎。
(2)复发性胆石。
(3)肝内结石。
(4)邻近器官的病变：胰腺炎、Oddi括约肌狭窄、狭窄性胆总管炎或胆管炎、 肝病(肝硬化)、肿瘤被忽视。
2.胆囊切除术本身引起的症状
(1)手术操作失败：遗留了肝内或肝外胆管结石、肿瘤被忽视。
(2)手术操作失误：损伤胆管。即刻：出血、胆汁性腹膜炎、脓肿、瘘管;迟发：狭窄、胆囊管残余。
(3)术后粘连。
(4)生理紊乱：摘除了有功能的胆囊、Oddi括约肌运动障碍。
3.其他 精神性因素等。
(二)发病机制
“胆囊切除术后综合征”限于胆道手术后继续存在或新近发生的肝外胆管解剖与生理方面的紊乱。胆囊炎行胆囊切除术后90%～95%的患者可治愈，但少数患者的症状可继续存在或复发，也有一些患者出现新的症状，与术前的主诉不一致，可见这些情况并非都是胆囊切除所致。
PCS绝大多数是由于术前诊断错误，即症状发作不是由于胆系疾病引起，有些情况下邻近器官(胆管、肝脏、胰腺、十二指肠)的疾病所产生的症状也会与术前一样，当然术后症状不可能缓解。
胆囊切除术后结石的发生大多数是术中探查不仔细，从胆囊管掉入胆总管的细小结石未被发现，如果能采取术中造影和术中胆道镜检查，则可显著减少残石的发生率;再一种情况是原来无结石，由于胆囊切除术后代谢紊乱而形成结石;另一种情况是由于手术不仔细，或手术本身不可避免的并发症所致。
胆总管狭窄多由于在术中钝性损伤胆总管而未发觉，出现症状后行PTC或ERCP时才发现。十二指肠乳头硬化、狭窄及胰管硬化、狭窄和胰腺炎的发作，可能因为十二指肠和胆总管切开检查时，金属探条强行通过乳头，损伤Oddi括约肌所致。损伤也可导致胆固醇沉积于末端胆管黏膜而出现慢性炎症。
PCS的发生率与以下因素无明显关系：口服胆囊造影中显示的胆囊功能;胆囊中结石的大小和数目;无结石的胆囊炎。近年来，由于诊断较以前准确而完善，所以这些疾病的诊断都能得到明确。
第2类PCS为数不少，目前未明确其原因。近年来研究表明PCS患者的胆管壁对压力的变化特别敏感，只要向胆总管注入1～2ml生理盐水，胆道压力即迅速增加并出现剧烈疼痛。在胆囊切除术前存在胆汁反流的患者，术后出现反流加重，可能与幽门括约肌功能失调有关。此外，PCS的持续疼痛与心理因素可能有关，有时还应考虑到肠粘连或胆囊床瘢痕的可能。