引起溃疡性结肠炎的原因至今尚未完全清楚，可能与下列因素有关：
(1)感染因素：
因本病的病理变化和临床表现与细菌性痢疾非常相似，有些病例粪便中能培养出细菌，部分病例应用抗生素有效，因而认为感染是本病的病因。但多年来反复研究还未能直接找到感染微生物学的根据。在溃疡性结肠炎的病人，约有0.5%一8.2%的病人由菌痢转变而来，因此还有人提出可能与自身免疫有关。
(2)精神因素：
由于精神障碍引起植物神经功能失调，随之出现肠道运动亢进、肌肉痉挛、血管收缩、组织缺血、毛细血管通透性增加等，最终导致肠壁炎症及溃疡形成。
(3)遗传因素：
在欧美国家，本病的发病率较高，并有较明显的家族性，种族间的发病率有明显差异，所以有人提出本病可能与遗传有关。
(4)大肠内酶的局部因素：
肠壁分泌过多的溶菌酶、蛋白质分解酶等，破坏了粘液的保护作用，因而导致细菌的侵入，发生粘膜坏死。
(5)过敏反应：
某些食物(如牛奶)可使少数病例病情复发。
(6)防御机能障碍。
(7)自身免疫因素：
由于本病常并发类风湿性关节炎、桥一本氏病、红斑狼疮等自身免疫性疾病，应用肾上腺皮质激素或其它免疫抑制剂治疗有一定效果，因此提示本病很可能为自身免疫性疾病。