颅内巨细胞瘤应与好发部为常见的其他肿瘤鉴别，如脊索瘤、大的垂体瘤、鼻咽癌以及转移癌等。由于颅骨巨细胞瘤恶性程度相对较高，所以在组织病理上应该与发生部位相同的含巨细胞的肿物相鉴别，包括巨细胞修复性肉芽肿、甲状旁腺功能亢进、成软骨细胞瘤、骨纤维结构不良和动脉瘤样骨囊肿。巨细胞修复性肉芽肿可侵犯面颊、颚部以及颚外区域的骨质，巨细胞修复性肉芽肿有不规则片状分布的巨细胞，成纤维胶原基质上有骨质化生。巨细胞修复性肉芽肿的一致特征是围绕巨细胞的细胞呈细长形。甲状旁腺功能亢进与巨细胞修复性肉芽肿的组织学特征相同，必须通过实验室检查来鉴别二者。成软骨细胞瘤比巨细胞修复性肉芽肿更少见，它的特点是局部软骨分化增生，形成结节样或带状的深染上皮样细胞，巨细胞和血铁质色素颗粒分散分布。动脉瘤样骨囊肿和骨纤维结构不良可以通过梭形细胞增生的成纤维特性，以及骨质生成的结构，与骨巨细胞瘤区分。偶尔骨巨细胞瘤与转移癌病理区分困难，需要寻找原发灶，明确诊断。巨细胞修复性肉芽肿通常可以通过单纯手术治疗控制，不需要放射治疗。而放疗是颅骨巨细胞瘤完整治疗的一部分，单独手术治疗不能控制病情的发展。所以鉴别骨巨细胞瘤和巨细胞修复性肉芽肿有重要意义。