出生后6个月内临床症状少见，通常在2岁内被确诊。纯合子状态HbSS病患儿多数在7岁前死亡。临床症状包括溶血、贫血和血管闭塞症状。脾脏肿大见于童年，此后，由于反复梗死和弥漫性纤维化而萎缩。功能性无脾，见于幼儿，使患者易罹患感染，特别是沙门菌感染。感染和叶酸缺乏可导致红细胞生成低下，发生再生障碍危象。腿部溃疡为皮肤常见表现。由于长期贫血，心脏常扩大，年长者可出现心肺功能不全。而且由于长期大量溶血，胆结石和胆囊炎亦为多见并发症。除了上述表现外，骨关节病变有：
1.疼痛危象(painful crisis) 是最特征性的肌肉骨骼并发症。最常见于长骨的近关节区，也可见于背部、肋骨、甚至腹部。疼痛常多部位发生，有时呈对称性，局部可有明显肿胀，尤其是胫骨骨骺。一个或多个关节可能继发感染。无并发症的疼痛危象持续时间一般不超过2周。诱发疼痛危象的因素有感染、遇冷、妊娠、情绪紧张以及高原旅行等。女性患者疼痛危象的发生率明显低于男性。以15～25岁的男性患者发生率最高。20岁以上疼痛危象频发者病死率高。
2.指(趾)炎(dactylitis) 在幼儿病例，血管闭塞常发生于手足背，引起指(趾)炎，也称为手足综合征(hand-foot syndrome)。临床表现为手足非可凹性肿胀伴疼痛。1周后症状可有改善，但常可复发。通常不遗留后遗症，但有时骨骼中央坏死可导致指(趾)骨骺提前愈合和指(趾)短缩。
3.骨坏死(osteonecrosis) 20%的HbSS病患者可发生股骨头坏死。开始时无法与疼痛危象鉴别。但是，2周后疼痛不消失，行走时加重，休息后改善，提示合并有股骨头坏死。预后与患者的年龄有关，成年人较儿童的预后差。15岁以下的HbSC病和HbS-β-珠蛋白生成障碍性贫血患者一般不会发生股骨头坏死，而老年病例的发生率较高。骨坏死也可见于其他关节，特别是肩关节，表现为疼痛和外展旋转受限。
4.骨髓炎和化脓性关节炎(osteomyelitis and septic arthritis) 骨髓炎通常发生在疼痛危象之后，疼痛危象持续2周以上就应高度怀疑骨髓炎的发生。典型表现为软组织肿胀和持续发热。骨髓炎可并发髋关节的坏死、肩周炎和病理性骨折。在HbSS病中，沙门菌是引起骨髓炎最常见的致病菌。髋关节的骨坏死也可能与结核性关节炎有关。在镰状细胞贫血中，化脓性关节炎并不常见。可发生于急性骨髓炎时，而更多的是继发于血源性播散。主要是革兰阴性菌感染，特别是沙门菌感染。
5.痛风(gout) 尽管40%以上的镰状细胞贫血患者可有高尿酸血症，但发生痛风性关节炎者很少见。与原发性痛风不同的是，大的趾骨较少受累，而以膝、腕和小指关节多见。
6.其他 镰状细胞贫血患者偶尔可以并发慢性滑膜炎，此时滑膜组织有显著的淋巴细胞和浆细胞浸润，并有软骨的早期破坏，双侧髋臼前突可能是由于骨质疏松所致。
本病的诊断并不困难，重要的是要考虑到本病的可能性而不遗漏本病。根据种族和家族史、镰变试验阳性、血红蛋白电泳显示主要成分为HbS，再结合临床表现，即可明确诊断。