从影像方面考虑，须同骨巨细胞瘤鉴别诊断，但仅在成人期，因为如果生长软骨仍存在时，骨巨细胞瘤不侵及骨骺，两者之间一个重要的不同之处，是软骨母细胞瘤常有清楚的边界，而骨巨细胞瘤的边界模糊，第二个不同之处是软骨母细胞瘤中可有云翳状钙化。在组织学上，即使在缺乏钙化和软骨样分化、巨细胞丰富的区域，软骨母细胞瘤也可清楚地与骨巨细胞瘤区分开，因为软骨母细胞瘤的基底细胞有更明确的边界，有些象嵌合体碎片，巨细胞分布不规则，主要集中于出血区，有丝分裂像少见。
影像上，软骨母细胞瘤与透明细胞性软骨肉瘤很相似，包括钙化。这些软骨肉瘤见于成人，在组织学上可清楚地与软骨母细胞瘤区分开。
少见的位于骨骺的软骨瘤或中心性软骨肉瘤，在影像方面可类似于软骨母细胞瘤，但它们的大体病理和组织病理不同。