1.十二指肠壶腹后溃疡 有溃疡症状，如空腹痛、反酸和烧心等，且易合并上消化道出血，抗酸药治疗有效，胃镜或十二指肠镜检查可资鉴别。
2.十二指肠癌 多见于50岁以上患者，病情往往在数月内进行性加重，可表现贫血、呕血、黄疸和消瘦，内镜下活组织检查发现癌细胞可确诊。如活检未找见癌细胞，临床症状又无法和十二指肠结核相鉴别，则需动态观察病情变化，同时找寻有无合并其他部位结核，如肺结核等，如有，则提示十二指肠结核的诊断。
3.胰腺癌 也可表现上腹部肿块，当胰头和胰体部癌压迫十二指肠时，也可造成肠腔狭窄、梗阻和黏膜破坏，但患者多有黄疸，且进行性加重，腹部超声和腹部CT检查，结合ERCP和MRCP检查，可资鉴别。