十二指肠溃疡的形成与胃酸和胃蛋白酶的过多分泌、幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药物的使用、以及胃黏膜保护机制受损等因素有关。
幽门螺杆菌感染是导致十二指肠溃疡最常见的原因之一，幽门螺杆菌能穿透胃黏膜保护层，引起炎症反应，进而导致溃疡形成。
频繁或长期使用如阿司匹林、布洛芬等非甾体抗炎药物，可破坏胃肠道黏膜的保护屏障，增加溃疡风险。
正常情况下，胃酸和胃蛋白酶有助于食物消化，但当防御机制受损时，它们可侵蚀胃壁和十二指肠壁，形成溃疡。
家族中有十二指肠溃疡病史的个体，患病风险相对较高，表明遗传因素可能在一定程度上影响溃疡的发生。
包括吸烟、饮酒、压力大、饮食不规律(如经常饥饿或过饱)等，均可干扰胃肠道的正常功能，促使溃疡发生。
长期的精神压力和心理应激状态被认为可能通过影响胃肠道的神经内分泌调节，间接促进溃疡的形成