主要是与肠道炎性疾病中的克罗恩病、肠结核以及小肠癌相鉴别。
1.克罗恩病 可有节段性狭窄、卵石征或假息肉的征象，有时难与恶性淋巴瘤相鉴别。但克罗恩病一般病史较长、常有复发史及肛周脓肿，可有腹部肿块，往往因局部炎症穿孔形成内瘘，钡剂检查可见内瘘病变，节段性狭窄较光滑，近段扩张较明显，线性溃疡靠肠系膜侧，并有黏膜集中，肠袢可聚拢，呈车轮样改变。小肠恶性淋巴瘤一般无内瘘形成，临床表现重，X线下狭窄段不呈节段性分布，边缘不光滑，结节大小不一，溃疡和空腔较大而不规则。
2.肠结核或腹膜结核 亦可出现腹部包块，有时与恶性淋巴瘤较难鉴别，但前者一般都有结核病史，有低热、盗汗及血沉加快，腹部检查有揉面感，周身情况一般不出现进行性恶化，小肠结核X线见增殖型者表现为单发或多发的局限性肠腔狭窄，边缘较恶性淋巴瘤光滑，近端扩张亦较明显;溃疡型者龛影一般与肠管纵轴垂直，恶性淋巴瘤的溃疡部位不定，龛影较大而不规则。
3.小肠癌 病变往往局限，很少能触及包块，即使有亦是较小的局限的包块，X线钡餐检查仅为一处局限性肠管狭窄、黏膜破坏。
4.免疫增生性小肠疾病(IPSID) 是一种独特的小肠淋巴瘤，最初报道见于东方犹太人和阿拉伯人，又称为地中海淋巴瘤或α-重链疾病。典型的症状包括慢性腹泻、脂肪泻，同时伴有呕吐和腹部痉挛性疼痛，亦可见杵状指。许多IPSID病人的一个少见的特点是，在血液和肠分泌物中，有一种异常的IgA，其α-重链缩短，且不含轻链。IPSID多发生于有肠内细菌及寄生虫感染的地区，有人认为，其病因可能与小肠内B淋巴细胞受肠内微生物抗原的长期反复刺激，引起细胞突变及恶变所致，异常的α-链是由小肠的浆细胞产生的。IPSID病人往往死于进行性营养不良和衰竭，或死于侵袭性淋巴瘤。