NHL临床表现差异大，一些病人仅有外周淋巴结肿大，几乎无全身症状，病理也一目了然，因此在活检后即明确诊断。但另一些病人临床表现复杂而危重，而且病理标本的获得与病理诊断均十分困难。各种病理亚型有相对特殊的临床表现。
1.非特异性症状发热，热型不定，浅表淋巴结肿大，盗汗。肿瘤可原发于身体任何部位并出现与肿瘤部位相关的压迫症状。无有效治疗时肿块活检部位或肿块外伤后可长久不愈。晚期病人出现消瘦、苍白、肢体疼痛、出血倾向，肝、脾肿大，肾脏也可因浸润而肿大，并可触及。
2.淋巴母细胞型(70%为T细胞性)70%原发于胸腔，特别是纵隔。当原发于纵隔时常见症状有胸痛、刺激性咳嗽、吞咽困难、气促、平卧困难，重者有发绀、颈头面部及上肢水肿，胸部X线平片可见中、前纵隔巨大肿块，可伴有不等量胸腔积液。腹腔为原发部位较少见。少数病人在诊断时就有中枢神经系统浸润，并出现相应症状与体征。在淋巴母细胞型NHL骨髓浸润较常见，此时无论从细胞形态学、免疫学还是细胞遗传学均较难确定究竟是ALL还是NHL骨髓浸润。
3.小无裂型(95%以上为B细胞性)原发于腹腔较多见，可有腹痛、腹围增大、恶心、呕吐、大便习惯改变，肝、脾肿大，腹水。有时可表现为肠套叠、胃肠道出血、阑尾炎样表现，甚至少数病人发生肠穿孔等急腹症。右下腹肿块较多见，需与炎性阑尾包块、阑尾炎鉴别。其次较多见的原发部位为鼻咽部，出现鼻塞、打鼾、血性分泌物及吸气性呼吸困难。
4.大细胞型(70%为T细胞性，30%为B细胞性)病程相对较长，可有较特殊部位的浸润，如大细胞性B细胞型NHL浸润纵隔，而小无裂B细胞型浸润纵隔较为少见。大细胞间变型可原发于皮肤皮下组织、中枢神经系统、肺、睾丸、骨，甚至肌肉和胃肠道等，并出现相应的症状。
5.中枢浸润以上各型均可发生肿瘤细胞中枢神经系统浸润，常与骨髓浸润同时存在，包括脑膜、脑神经、脑实质、脊髓旁及混合性浸润，出现头痛、呕吐等颅高压症状，或面瘫、感觉障碍、肌力改变、截瘫等。如不给予中枢神经系统预防性措施，病程中中枢神经系统浸润机会很高，眼神经与面神经受累机会较多。
6.临床分期分期的目的是评估疾病进展快慢程度以明确诊断和指导正确治疗。AnnArbor分期系统已被广泛应用于儿童HD，但对儿童NHL则不适用，因为儿童NHL不像HD那样呈现一个顺序和可预见的形式。St.Jude儿童研究医院的临床分期系统已被广泛接受(表2)。
经骨髓穿刺，骨髓细胞有大于25%的肿瘤细胞的儿童认为有ALL，局限性部位的一个肿瘤如果骨髓细胞中有5%～25%的肿瘤细胞则认为是Ⅳ期NHL。
在大部分分期系统，儿童NHL分成两大类：一类是部位良好的局限性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)，占儿童NHL的35%～40%，经现代治疗有良好的预后;另一类是部位不佳的肿瘤和播散性肿瘤(Ⅲ期和Ⅳ期)，大部分治疗失败，预后不良。
确诊有赖于组织学活检(包括免疫组化检查及分子细胞遗传学检查)。不仅可确诊，还可做出分型诊断，这对了解该病的恶性程度、估计预后及做出正确的治疗方案都至关重要。
正确处理和固定活检物质对于正确诊断十分重要。正确处理活检物质可以做一系列补充检查，特别是免疫表型分析、细胞基因学分析、融合蛋白的分子学检查及免疫球蛋白形式和TCR基因重排检查，对正确诊断起辅助作用。首要原则是尽可能少使用侵入性操作过程。有胸腔积液者行胸穿进行细胞学检查和免疫学检查，经常可以在数小时内提供诊断，如果骨穿结果正常及没有早期可以得到的积液，可以选择纵隔外淋巴结进行活检。如果可以取到的外周淋巴结活检结果阴性，则可以在局麻下行胸骨旁纵隔切开术，也可以在X线指导下行纵隔肿块的针刺活检或针刺抽吸。
以浅部淋巴结肿大发病者，活检可以确诊，关键是对一些无痛性淋巴结肿大者要提高警惕，而原发于深部淋巴结者，则易漏诊，故对长期发热原因不明者，如怀疑为NHL应进行手术探查。
腹部巨大淋巴瘤患者由于代谢紊乱和肾功能异常，特别是快速生长的伯基特淋巴瘤，也给诊断带来了困难。腹水经常包含有大量恶性肿瘤细胞，正确的细胞学检查结合免疫表型检查可以提供一个快速的诊断，而使患者免去了剖腹探查术和全麻的额外风险。