本病应与多发性骨髓瘤(MM)相鉴别，但可能比较困难。根据血清M蛋白浓度、血红蛋白浓度、多克隆免疫球蛋白水平、尿轻链排泄量、骨髓浆细胞所占比例、是否存在溶骨性病变、高钙血症或肾功能不全等方面的变化，常常有助于鉴别。
1.血清M蛋白水平较高常常与恶性病变相联系。血清M蛋白>30g/L通常提示明显的MM，但有些这样的病人可长期保持稳定无变化。
2.血清正常多克隆免疫球蛋白浓度降低常见于恶性肿瘤。但也可见于部分MGUS病人并能保持无恶变。
3.出现本-周蛋白尿提示肿瘤性病变。然而有不少MGUS病人尽管有少量本-周蛋白尿<50mg/d，但随访很多年病情稳定。
4.骨髓浆细胞>10%是MM的特征，但有些病人可保持病情稳定。
5.出现溶骨性病变、高钙血症或不能解释的肾功能不全，强烈提示MM，但必须排除转移性癌肿。
6.MM病人IL-6水平常常升高，而MGUS是正常的。
7.胸腰段脊柱MRI检查可有助于MM与MGUS之间的鉴别。
8.采用浆细胞标记指数(测定其DNA合成)有助于两者的鉴别。浆细胞标记指数明显升高是活动性MM的强烈指征，但正常浆细胞标记指数也可存在于1/3以上的MM患者。
9.外周血同型浆细胞数量增加亦是活动性MM的一个很好标记。
总之，目前还没有一个很好指标能把MGUS与MM鉴别清楚，最值得信赖的鉴别方法就是通过随访动态监测血清M蛋白浓度及定期评价病情和实验室检查结果的动态变化。有关浆细胞的免疫表型、细胞遗传学及其分子生物学等方面最新研究进展可能有望对两者的鉴别提供新的证据。