和其他先天性心脏病一样，房间隔缺损的病因目前并不清楚，其发生主要由遗传和环境因素及其交互作用所致。在胎儿心脏发育阶段（妊娠12周内），若有任何不利因素影响了心脏胚胎发育，致使心脏某一部分发育停顿或异常，即可导致先天性心血管畸形的发生。

（1）遗传因素：约15%与遗传有关，特别是染色体易位（chromosomaltranslocation）与畸变（三体综合征，trisomysyndrome）；

（2）环境因素：宫内感染（TORCH）、放射线接触、代谢紊乱性疾病、缺氧、药物等。