(一)发病原因
引发低氧血症的肝病病因：各种急、慢性肝病均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，最主要的是慢性肝病导致的肝硬化病人，特别是隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原发性胆汁性肝硬化。也可见于慢性肝炎、急性重型肝炎、胆汁淤滞、?-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson病、酪氨酸血症以及非肝硬化门静脉高压如特发性门静脉高压、血吸虫性肝硬化等，肝外门静脉阻塞也可并发动脉低氧血症，对这些病人的观察提示门静脉高压可能是肝肺综合征的主要发病因素。2000年Binay等研究发现伴有高动力循环的进展性肝功能衰竭最可能发生肝肺综合征，并未发现其与肝硬化严重程度具有相关性。
(二)发病机制
1.病理生理 肝肺综合征的实质是肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。动脉性低氧血症是由于血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就没有流经肺泡进行氧合造成的。由于HPS时已排除了原发性心肺疾患，因此红细胞可能通过的异常途径有：经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡;在纵隔中血流由于压力较高的门静脉系统直接流入肺静脉，从而绕过了肺脏循环;通过扩张的肺泡毛细血管或肺动-静脉瘘直接流入肺静脉。肺泡毛细血管扩张对低氧血症的形成可能更为重要。现有研究资料显示肝肺综合征的发生至少与全身高动力状态、门静脉高压症、肝性脑病、肝肾综合征及肺动脉高压有关。故其发生的原因也是全身代谢及血流动力学紊乱造成的，同时又参与了全身代谢和血流动力学紊乱的形成，具有重要的病理生理意义。
(1)肝肺综合征的基本病理改变为肺血管扩张，表现为：
①大量前毛细血管扩张。
②肺基底部动-静脉交通支形成与开放。
③胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛细血管扩张为主。
在尸体解剖中人们发现肝硬化等慢性肝病患者肺部的基本病理改变是广泛的肺内血管扩张和动静脉交通支。有人通过血管塑形发现上述病理改变及肺底部胸膜血管扩张或胸膜下蜘蛛痣的形成。国内顾长海教授于1997年将这些病理改变概括为：肺腺泡内动脉不均匀分布的扩张;整个肺下叶可见直径为60～80µm的薄壁血管;邻近肺泡气体面前毛细血管水平的肺部血管床广泛扩张;肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达160µm。电镜显示：肺毛细血管和肺小动脉壁增厚，小静脉基底层也增厚。
(2)影响肺内血管扩张的因素：肺内血管扩张的机制目前尚未完全阐明，其可能的影响因素有：
①扩血管物质活性增加：各种急慢性肝病肝细胞功能衰竭、代谢紊乱，特别是对血管活性物质灭活减少，并可通过异常吻合的侧支血管直接进入体循环，造成全身血流动力学的紊乱，血液循环中血管扩张物质含量升高，如同门静脉高压症患者内脏充血一样，作用于肺内血管造成肺血管扩张、肺脏充血。引起血管扩张的物质如：高血糖素、前列腺素、血管活性肠肽、一氧化氮、血管舒缓素、缓激肽及其内毒素等。
②缩血管物质减少或肺内血管床对内源性血管收缩物质的敏感性下降：如去甲肾上腺素、内皮素、心钠素、血管升压素、5-羟色胺、酪氨酸等，这些物质的含量并非绝对减少，有可能是其作用敏感性降低。致使原关闭的无功能性毛细血管前交通支开放，以及本属正常的低氧性肺血管收缩功能发生障碍，仅为正常的75%。
③神经因素：肝硬化患者体内交感神经张力亢进，但形成门静脉高压症后则体内交感神经功能受损，可能发挥重要作用，门脉高压动物常表现出异常的加压反应，血管对去甲肾上腺素的敏感性降低，造成心输出量增加，肺内血管容积也扩张，肺内高血流动力状态也是全身高动力状态的一种表现。
④肺内血管对缺氧的反应性降低：近年来通过惰性气体弥散试验发现有2枚蜘蛛痣以上的肝硬化患者，不仅表现肝脏功能受损，其全身血管及肺内血管阻力也降低，血管对缺氧的反应性也降低，肺内血管扩张。但也有人应用肺血管造影虽然发现动脉末梢的血管扩张，但对给氧的反应几乎是正常的，不支持这一观点。
⑤肺内血管生成或发育异常，也可能是肝肺综合征形成的因素之一。
目前为止，对于肝肺综合征引起肺内血管扩张的机理尚不清楚。但由于肺内血管活性物质的长期作用可引起细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和(或)环磷酸鸟苷(cGMP)显著升高，导致缺氧性肺血管舒缩功能失调、肺动脉扩张，可能是本病发生的重要原因，也可能是全身高动力循环的肺部表现。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，毛细血管周围与肺泡接触的部分血液仍可进行气体交换，而中心部位的血液却因与肺泡之间的弥散距离增大而致气体交换不充分，引起动脉氧合不足，出现一系列低氧血症表现。
2.发病机制 迄今为止关于本病的发病机制尚未阐明。鉴于上述病理生理学变化及当前的研究认为：本病的发病可能为通气不足、弥散障碍、通气/血流比例失调、氧合血红蛋白亲和力下降等因素或综合因素共同作用的结果。
(1)通气不足：正常情况下，各种原因造成通气不足，吸入肺泡内的氧气不足，血氧交换减少，均可造成低氧血症，如慢性支气管炎、气管异物、肺不张以及呼吸肌麻痹等。而在慢性肝病、肝硬化患者是否存在通气不足尚有争论。
1982年Fujiwara研究了22例肝硬化失代偿期患者的肺功能，发现患者肺活量(VC)、功能残气量(FRC)及呼吸储备容积(EVR)均明显减少，而R/T轻度升高，且没有1s用力呼气容积(FEV1)的变化，认为肝硬化患者肺间质水肿造成肺组织的机械性受压，通气功能不足是其肺功能受损的主要原因。后来Edison等也对21例肝硬化失代偿期患者的肺功能进行了研究，发现其肺活量、最大通气量(MVV)、功能残气量、肺总量、R/T均明显降低，认为肝硬化患者存在明显的阻塞性及限制性通气不足。是由于患者并发腹水时，腹内压增加，膈肌上升，胸腔容积减少及压力增强等压迫肺组织、肺不张造成的。而1s用力呼气容积下降则是由于肺间质水肿和血管扩张压迫小气管，呼气早期关闭所致。理论上讲上述因素均可导致通气不足，是引起本症的因素之一。这也由给伴有胸腔积液的肝硬化患者抽取胸腔积液，肺不张部分恢复后其动脉血氧分压明显上升，CO2分压下降所证实。当然肝硬化伴有胸腹水、肺部继发感染、肺水肿以及循环系统疾患者，其肺组织通气明显不足均可造成低氧血症。
相反，也有人认为并非由于通气不足造成低氧血症，这是因为肝硬化患者表现为动脉血氧分压下降时，而不伴有高CO2血症，这也可能是由于低氧血症时患者过度通气可部分代偿造成动脉血CO2分压不仅不升高，反而出现PaCO2下降，甚至出现呼吸性碱中毒。不仅如此，在部分没有肝功能失代偿的肝硬化患者也可伴有动脉低氧血症。甚至有人发现肝硬化代偿期患者的肺功能试验均正常。因此，目前多数学者认为通气不足并非肝硬化病人低氧血症的主要原因。
(2)弥散障碍：肝肺综合征患者应用惰性气体排除技术确实证明了氧的弥散存在着障碍。这是由于肝肺综合征的基本病理改变——肺血管扩张所决定的。通过肺血管造影也显示肺内有细微蜘蛛样到明显海绵状弥漫性血管扩张。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，血管中心部位的血流与肺泡之间弥散距离增大，妨碍了肺泡内气体进入肺毛细血管，影响气体交换引起的。有研究发现肝硬化患者的低氧血症常在运动时出现或加重，认为患者存在肺内O2的弥散障碍或受限。Agusti等研究了肝硬化患者运动时的肺血流动力学和气体交换，发现患者运动PaO2明显下降，而PaCO2仅轻度下降，认为这种血气变化完全可以用肺外因素解释。事实上，肝硬化患者确实存在着影响O2弥散的因素，但仍不足以解释其发生的明显低氧血症。肝肺综合征患者虽有动脉末梢血管扩张，在吸入正常空气时其动脉血氧分压可以下降，但在给予纯氧吸入时，其动脉血氧分压可以明显升高。进一步证明了虽然弥散障碍确实存在，在本病的形成中起一定的作用，但并非重要作用。
(3)通气/血流比例失调：进行气体交换是肺组织最主要的生物功能。这种气体交换必须在适宜的通气/血流比值的情况下才能充分完成，正常情况(正常成人静息状态)下，生理上最适宜的通气/血流比值为0.8。任何原因导致的比值变化，均可影响气体交换，发生低氧血症。肝肺综合征患者导致通气/血流比例失调的原因主要是肺内血管扩张及动静脉分流。
①肺内血管扩张：肺内血管扩张已经病理、血管造影等证实。由于肺内血管扩张，不仅造成了气体弥散障碍，而且由于空气中的氧分子不能弥散至扩张的血管中央进行气体交换，引起通气/血流比例下降，肺动脉血氧分压下降。这种通气/血流比例的下降加之反应性心排血量增加使通过毛细血管网的血流时间缩短，氧合不充分。过度换气可以部分提高患者的PaO2。如此时增加肺泡内氧分压，氧分子可部分地到达扩张的血管中央，使动脉血氧分压上升。故有人称此现象为弥散-灌注障碍或肺内动-静脉功能性分流。而并非真正的肺内分流。Krowka观察了一组肝肺综合征患者，88%出现直立位缺氧。认为是由于重力的作用，这种血管扩张造成血流增加主要出现在中、下肺区，直立位时低氧血症更明显。
②动-静脉分流：肝硬化时可并发肺内动-静脉瘘和胸膜蜘蛛痣，均可使肺动脉血流未经气体交换，直接分流入肺静脉，致病人可有明显的低氧血症，这种低氧血症不能被吸氧纠正，是为真正的肺内分流。通过肺组织病理学、血管造影、二维对比超声心动图等检查均已证实。目前认为应用肺血管铸型仍是确定动-静脉分流的最直接证据。肺内动-静脉瘘最初是由Rydell和Hottbauer首次应用醋酸乙烯注入1例11岁肝肺综合征死者的右肺血管发现有范围广泛、数目众多的动-静脉交通支。以后国内外学者有众多相关报告。这是由于这种动-静脉交通支如同门体侧支循环一样，是本来存在的而在正常情况下处于关闭状态。但在病理情况下，由于神经、体液等众多因素的影响而重新开放的结果。这种肺内动-静脉分流是引起通气/血流比例失常造成气体交换不足的主要原因。而胸膜蜘蛛痣由于分流量较少，虽然也能引起动-静脉分流，但一般不足以引起明显的低氧血症。另外近年来许多研究还发现部分肝硬化患者还存在少量的门-肺静脉分流，血流也未经过肺泡气体交换直接进入体循环，也可引起通气/血流比例失常，引起气体交换不足。由于这种分流一般较小，不足以产生较严重的低氧血症，故非重要因素。
③气道关闭：1971年Ruff等证明肝硬化患者闭合气量(CV)和闭合气总量(CC)明显增加，陷闭在下肺野的气体增多，导致该处的通气/血流比例极低，认为是由于气道关闭、通气量减少引起的。1984年Furukawa等测定了105例肝硬化患者的肺功能并未发现异常，但多数患者有流量-容积异常，同时闭合气量明显增加，提示气道提前关闭，通气/血流比例下降，也可能是引起低氧血症的重要原因。
④氧和血红蛋白亲和力降低：一组报道发现15例肝硬化(多为酒精性肝硬化)患者有轻度全身性血管或肺血管扩张，PaO2正常，轻度低碳酸血症，氧合血红蛋白解离曲线轻度右移，一氧化碳弥散量正常，轻度通气/血流比例失调。说明病人由于血红蛋白和氧的亲和力降低出现氧的解离曲线右移，可能是由于红细胞内2，3-二磷酸甘油酯的浓度增加引起的，但在低氧血症的发生中并非重要因素。
综上所述，引起低氧血症的因素很多，但任何一种因素均难以完全解释本病的发生机理，由于患者的基本病理改变为肺内血管扩张及动-静脉交通支开放，结合近年来的研究结果提示肺泡和肺毛细血管氧的弥散障碍与通气/血流比例失调可能同时存在，是本病发生低氧血症的主要原因，其他因素可能加重了缺氧，是次要因素，故认为可能是上述综合因素共同作用的结果。