肝大而硬是一种常见的临床体征，可能是多种疾病的信号，需要综合病史、体格检查、实验室检查以及影像学检查等多种手段进行诊断。

既往病史包括既往是否有慢性肝炎、肝硬化、自身免疫性疾病、肿瘤家族史等。生活习惯如饮酒习惯、饮食习惯等。是否服用过可能对肝脏产生不良影响的药物。症状问询如体重变化、食欲减退、腹胀、黄疸等症状。

腹部触诊检查肝脏大小、质地及有无压痛。其他体征如黄疸、蜘蛛痣、肝掌、脾肿大等。

肝功能指标如ALT、AST、总胆红素、直接胆红素等。病毒标志物如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等。血液学检查包括全血细胞计数、凝血功能等。肿瘤标志物如甲胎蛋白、癌胚抗原等。

超声检查是最常用的初步检查手段，可以观察肝脏的形态、大小、结构及血管情况。CT扫描可以更详细地观察肝脏病变，对于判断病变性质很有帮助。MRI检查在需要进一步区分良性与恶性病变时使用，具有较高的软组织分辨率。

当上述检查无法明确诊断时，可以通过肝脏穿刺获取组织样本进行病理学检查，这是确定诊断的关键一步。