首先进行病因治疗。钩体对多种抗生药物敏感，如青霉素、链霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素、头孢西丁(头孢噻吩)等以及甲硝唑(甲硝哒唑)。
国内首选青霉素G，常用40万～80万U，每6～8小时1次，至退热后3天即可，疗程一般5～7天。但其治疗首剂后发生赫氏反应者较多。
赫氏反应：部分钩体病患者在青霉素治疗后发生的加重反应。一般在首剂青霉素注射后2～4h发生，突起发冷、寒战、高热，甚至超高热，持续0.5～2h，继后大汗，发热骤退，重者可发生低血压或休克。反应后病情恢复较快，但一部分患者在此反应之后，病情加重，促发肺弥漫出血。赫氏反应的机理可能与抗生素使螺旋体大量裂解，释放毒素有关。为减少赫氏反应，又提高疗效，首剂青霉素量宜小，同时加用镇静药及肾上腺皮质激素以避免或减轻反应。出现反应后，应立即加用异丙嗪肌内注射和静脉推注地塞米松。
对青霉素过敏者可用庆大霉素，或口服四环素、红霉素等。庆大霉素每天16万～24万U，分次肌内注射，5～7天1个疗程。链霉素0.5g，肌内注射，2次/d，疗程5天。
甲硝唑(甲硝哒唑)容易透过血-脑脊液屏障，在CSF中浓度为血浆中的90%，可直接损伤钩体DNA结构，杀灭钩体及钩体L型。甲硝唑(甲硝哒唑)14～24mg/(kg·d)，静脉滴注12天后减半量改口服维持10天。
肾上腺皮质激素用于中毒症状明显者，地塞米松0.2～0.4mg/(kg·d)，静脉滴注，1次/d，直到症状改善，然后逐渐减量停用。
有颅内压增高症状者用20%甘露醇125～250ml静脉速滴，1～2次/d，约1周。
神经系统后发症，早期应用大剂量青霉素，并给予肾上腺皮质激素。钩端螺旋体性脑动脉炎患者，可同时选用扩血管药物或抗凝药物，以改善脑部血液供应和脑细胞代谢。注意支持疗法及水电解质平衡。