宫颈浸润癌是由什么原因引起的?

宫颈浸润癌是由什么原因引起的？

(一)发病原因

有关宫颈癌的流行因素国内外已进行了大量研究，如婚产因素、宫颈糜烂、包皮垢等。近年来则集中于性行为、性传播疾病以及病毒病因的研究。其病因包括：

1.性行为初次性交年龄过早、多个性伴侣及男性伴侣的性行为，都被认为和宫颈癌的发生相关。认为这与青春期宫颈处于扁平上皮化生时期，对致癌物较为敏感有关。

50多年前人们就发现在修女中宫颈癌极罕见。继之许多研究指出婚产情况及性混乱，如初次性交过早、多个性伴侣和宫颈癌密切相关。20世纪70年代有报道宫颈癌的死亡率和淋病的发病率之间有关，因而认为宫颈癌大多是由性传播疾病感染所引起的。在这些性因素中和宫颈癌关系最恒定的是性伴侣数(表1)，表中列举的是病例对照研究结果。研究结果指出宫颈癌妇女较对照组妇女有更多的性伴侣，且患病的危险性直接与性伴侣数成正比。有≥10个性伴侣者较≤1个性伴侣者的相对危险性高3倍以上。事实说明多个性伴侣与CIN及宫颈癌均有明显的相关性，但与前者的相关性更明显。Slattery曾在一项研究中推算，性伴侣数≥10个者在宫颈癌新病例中占36%。当性伴侣数≥6个且初次性交年龄在15岁以前时，则患宫颈癌的危险性上升5～10倍以上。

流行病学研究还发现初次性交年龄为16岁者，其相对危险性为20岁以上的两倍(表2)。有学者指出初婚年龄在18岁以下者，比25岁以上者的患病率高13.3倍。Biswas(1997)报道初次性交年龄在12岁以下和≥18岁者相比，OR值为3.5，且与宫颈癌的关系不依赖其他因素而独立存在。

性关系的特征可能也影响宫颈癌的危险性。一些学者对不同年龄阶段的性伴侣数也进行了分析。Brinton(1987)及Herrero(1990)未发现20岁前的性伴侣数比终生性伴侣具有更多的意义，但Peter(1986)发现终生性伴侣的作用可全部归于20岁前多个性伴侣的作用，他还发现月经初潮及初次性交间隔时间短可提高危险性，较初次性交过早的单独作用还强，但后人未能证实。稳定的性伴侣(时间≥3个月)，较不稳定的性伴侣对宫颈癌危险的相关性更大(Brinton，1987;Herrero，1990)。这个现象提示，可能需要更长期地、重复地接触携带性传播疾病的性伴侣，其危险性才增加。Herrero(1990)发现进行肛门性交者患宫颈癌的危险性亦增加，此种相关性是真实的还是仅仅反映了双方性行为的其他方面，还是与性卫生有关还不清楚。

2.人乳头瘤病毒感染人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染是宫颈癌的主要危险因素。流行病学调查及临床资料分析显示，在目前发现的80余种HPV型别中约有30余型与性生殖道病变有关。

根据HPV致病力的大小及不同CIN和宫颈癌组织中HPV感染的分布情况，HPV分为高危型和低危型两大类。低危型多导致低度宫颈上皮内瘤变(CINI)及扁平疣类病变，主要有HPV6，11，30，39，42，43及44。高危型主要导致CINⅡ～Ⅲ及宫颈癌的发生，主要有HPV16，18，31，33，35，45，、52，56等。表3中所示与正常宫颈及CIN相比，宫颈浸润癌中HPV16及18型的阳性率最高，CIN次之。而HPV6/11型则多见于CIN中。HPV16、18型在CINⅡ、Ⅲ级中较常见，而HPV6，11型则在CINⅠ级中多见。HPV各亚型在宫颈浸润癌中的分布如表4，以16型最多见，其次为18型，45，31，33型占2%～5%。另有研究指出，宫颈腺癌中以HPV18型最常见，而与鳞癌关系最大的是HPV16型。

生殖道HPV感染主要通过性传播，在性行为活跃的年轻女性中最常见，感染高峰年龄范围为18～30岁。作为一种常见的性传播疾病，HPV感染多为短暂性。大多数研究报道宫颈HPV感染的自然清除时间在7～12个月左右，只有少部分为持续感染。许多研究显示，持续性高危型HPV感染是发生宫颈病变的必要条件。有报道称，高危型HPV的持续性感染者患CINⅢ的风险增加100～300倍，而高危型HPV阴性者在随后的2年内发生HGSIL(包括CINⅡ和CINⅢ)的可能性很小，随诊中细胞学结果也由轻度或交界性异常转归为正常。

Dalstein等(2003)报道了一项对781名宫颈细胞学为正常/ASCUS/LSIL的妇女的前瞻性研究。作者对这781名妇女应用第二代杂交捕获法(HCⅡ)进行了高危型HPV(HR-IPV)检测，然后每6个月随访1次，平均随访22个月。结果显示高危型HPV阳性患者平均感染时间为7.5个月(3～42个月)，大于50%的感染者在7.5个月内清除。与高危型HPV阴性者相比，HPV短暂感染和持续感染者发生宫颈细胞学ASCUS和SlL的可能性大，其相对危险度(RR)分别为2.38和9.13，所有进展到CIN2/3以上的患者都是高危型HPV持续感染者。同时作者发现，与高危型HPV阴性者相比，高危型HPV低度到中度病毒负荷者和高度病毒负荷者更易发生宫颈细胞学异常，其相对危险度(RR)分别为1.65和8.66。

Schlecht等(2001)年报道了一项前瞻性HPV持续性感染的研究结果。该研究自1993～2000年对1611名妇女进行了HPV和宫颈细胞学检查，第1年每4个月1次，随后每年2次，将初始连续两次HPV-DNA阳性定义为持续感染。结果显示与HPV阴性的患者相比，HPV16或18型持续感染患者发生SIL的相对危险度为8.68(95%CI，5.9～17.6);和高危型HPV阴性者相比，任何高危型HPV持续感染发生SIL的相对危险度为10.17，而发生HSIL的相对危险度为11.6。

近30年生殖道HPV感染的发病率明显升高，在1950～1978年间美国Rockester地区HPV感染的发病率上升了8倍，1978年为106/10万(Chuang，1984)。1966～1984年间在美国因湿疣而就诊者上升了4.5倍。

我国6省市不同地区的调查结果发现，用核酸杂交法检测宫颈癌组织中HPV16型DNA的阳性率为36%～64%。高发区山西省为64%，低发区四川省为36%。两地间HPV16的检出率有明显差异(章文华，1987)。司静懿等(1992)对宫颈癌高发区新疆、华北，中发区湖北、黑龙江，低发区贵州的调查结果显示，宫颈癌中HPV16型阳性率平均为60.4%，且各地宫颈癌中HPV16阳性率差异明显，并与各地宫颈癌的死亡率水平一致。如新疆高达77%(死亡率为15.78/10万)，而贵州则为45%(死亡率为4.92/10万)。进一步分析发现新疆农村宫颈癌HPV16阳性率为88%，明显高于城市(66%)。

在几组病例-对照研究中，均显示HPV感染和CIN及宫颈癌的发生密切相关。在拉丁美洲四个国家进行的一组大的病例-对照研究，包括759例宫颈浸润癌及1467例对照，用FISH法对HPV6/11、16/18进行检测，结果说明HPV16/18和宫颈癌间有明显的相关性。当HPV6/11及HPV16/18均呈阳性时其相对危险性最高，另外还观察到性行为及HPV感染的作用均不依赖其他因素而独立存在(Reeves，1989)。

美国的两组病例-对照研究(Manos，1991;Morrison，1991)也都说明，HPV感染与CINⅠ～Ⅲ级均有很强的相关性。当多种型别的HPV感染同时存在时则危险性更高，在调整了HPV感染因素后，两组中的初次性交过早、多个性伴侣、口服避孕药及吸烟等因素的相关性消失或明显下降。Eileen2003年综述文献认为，生殖道HPV感染中存在不同类型的HPV多重感染，多重感染率可以达39%，并且多重感染与病变的严重程度相关。在大约11.8%的细胞学为正常或意义不明的不典型鳞状细胞(ASCUS)的女性和35.4%轻到中度不典型增生的女性中，可以见到多重感染，并且其中至少有1种为高危型HPV。

Schellekens等在74例宫颈癌样本中检测12种HPV-DNA，HPV感染率为96%，14.1%为2～3种HPV感染，其中至少有1种为高危型HPV，同时发现多重感染在腺鳞癌中较在鳞癌和腺癌中明显多见(P=0.014)。

Morrison(1991)还指出根据杂交信号的强度推测病毒负荷增加时危险性也增加，二者间呈具统计学意义的剂量效应关系。Munonz等(1992)近年在哥伦比亚及西班牙的病例-对照研究中用三种不同的杂交法检测HPV-DNA，在两国中均显示HPV与宫颈癌间有很强的相关性，并观察到病毒负荷增加时宫颈癌的危险性亦上升。Josefssonzai等2000年报道了对478例宫颈原位癌和608例正常对照应用PCR技术进行HPV16病毒负荷测定的结果。他们根据病毒负荷由低到高将患者分为五组，与HPV16阴性者相比，发生宫颈原位癌的OR值从病毒负荷低水平组到高水平组逐渐上升，分别为2.0，4.4，8.1，18.7，68.8。Ho等在1999年对100名女性进行随访，前3个月每6周随访1次，之后每3个月随访1次，共15个月，将连续两次HPV阳性定义为持续感染。HPV持续性感染与SIL的持续存在相关，其OR值为3.91(95%CI，1.58～9.65)，而持续性高病毒负荷的OR为4.97(95%CI，1.45～17.02)。在调整了HPV因素后，口服避孕药、初次性交过早及教育水平低下仍与宫颈癌密切相关。

队列研究是确定HPV和宫颈癌自然关系的理想方法。Campion(1986)对100例CIN妇女长期观察2年，每间隔8个月用FISH法检测HPV-DNA，结果HPV16/18阳性者56%发展为CINⅢ，而HPV6阳性者仅为20%。Schneider(1987)也有相似的报告，有趣的是3例宫颈CINⅠ～Ⅱ伴HPV16/18感染者，在其性伴侣去除了伴有HPV16型感染之后，她们的病变也消失了。芬兰对530例宫颈HPV阳性妇女平均随访60个月，以细胞异型性HPV型别作为病情恶化的观察指标，其结果说明HPV16型较其他型别更易诱导CIN的恶化(HPV16型有45%恶化，HPV18型为27%，HPV6/11各为0及13%)(Syranen，1990)。Murthy(1990)的研究结果指出63例由CIN进展为CIS的妇女，在诊断为CIS的活检标本中HPV16/18阳性率为68.3%，而在44例无进展的CIN妇女中，在随访结束时HPV16/18阳性率为27.3%，OR为5.9，具有统计学意义。

中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院在宫颈癌高发区山西省襄垣县的调查研究显示，生殖道感染高危型HPV是当地妇女宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的主要危险因素。通过对年龄为35～45岁1997例已婚妇女的调查研究，其中宫颈癌12例，CINⅢ31例，CINⅡ43例，CINⅠ127例。宫颈浸润癌和CINⅢHPV的感染率均为100%(12/12，31/31)，CINⅡ为95.3%(41/43)，CINⅠ为61.4%(78/127)，正常人群为14.2%(253/1784)。Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的1008份宫颈癌活检标本进行PCR检测，发现93%的肿瘤中可以检测到HPV-DNA，而且各国之间无显著差异(BoschFX，1995)。新近Manos等(WalboomersJM，1999)又重新分析了该研究中HPV阴性的病例，结合先前的数据，排除样本量不足的因素，发现在世界范围内宫颈癌的HPV检出率达99.7%。

综上所述，HPV与宫颈癌的病因关系可概括如下：①上述几组研究说明二者的相关性是强的，且为一致的;②其相关性主要表现在与少数特殊型别的病毒，即高危型病毒。

3.月经及分娩因素有关初潮年龄、绝经年龄及卫生因素与宫颈癌的关系很少报道，Zhang等(1989)指出在中国农村(靖安县)卫生不良(不洗外阴等)以及月经经期延长的妇女，宫颈癌的危险明显升高;另一组调查亦发现经期、产褥期卫生不良，在病例组及对照组间的RR为2.27(廖彩森，1986)，有显著的统计学意义。此外，越来越多的事实说明多产和宫颈癌密切相关。我国许多省市报道分娩1～3次患病率最低(110.38/10万)，4～6次渐高(192.36/10万)，7次以上明显增高(377.52/10万)(杨大望，1985)。Brinton(1989)在拉丁美洲的调查，在调整了社会经济因素及性因素后发现，在宫颈浸润癌中分娩≥12胎的比分娩0～1胎者的危险性高4倍。Wang(1996)报道，我国台湾地区1991～1994年资料显示，阴道分娩≥4次者较≤1者的患病危险性增加2倍。此相关性可能为分娩对宫颈的创伤及妊娠时内分泌及营养的作用。此外还发现妊娠妇女HPV的检出率很高，很可能是妊娠期免疫功能低下促使病毒的活性增高所致。

4.男性性行为及有关因素一些研究说明男性性行为与宫颈癌关系密切。一些学者对比了宫颈癌及健康妇女配偶的性行为及其他行为方面的特点，以研究男性在宫颈癌发病中的作用。所有这些研究均得出了一致的结论：即宫颈癌配偶的性伴侣数远较对照组配偶的性伴侣数为多。研究还指出宫颈癌患者的配偶大多有各种性病史，包括生殖器疣、淋病、生殖器疱疹，而配偶经常用避孕套的妇女则宫颈癌危险性低。对靖安县415例宫颈癌的队列研究结果表明，随着初次性交年龄的提前、本人及丈夫婚外性伴侣的增加，宫颈癌的相对危险性亦上升，丈夫有两个婚外性伴侣者，其妻子宫颈癌的相对危险性上升5倍，306对配对调查(廖彩森，1986)也说明本人及配偶性混乱不论在配对调查中或高、低发区正常人群的对比调查中，病例组均高于对照组，高发区高于低发区。

一些学者又进一步研究了宫颈癌的危险度和配偶性行为类型的关系。在欧洲、泰国及我国台湾地区的一些研究者发现，宫颈癌的高度危险性和其配偶嫖娼的次数有关(Buckley，1981;Kjaer，1991;Wang，1996)。Reeves及Quiroz(1987)报道，在拉丁美洲男性配偶嫖娼可以影响性病的流行，因此在高发区更重要的是调查上述性行为的情况，最具说服力的证据是一夫一妻制的妇女患宫颈癌的危险性和她丈夫的性伴侣数直接相关(Buckley，1981)。Skegg(1982)认为传统上婚前保持贞操的妇女(印尼穆斯林)宫颈癌的发病率很高，这是因为其丈夫嫖娼而将致癌因子传给了这些妇女所致。男性生殖器HPV感染与其配偶患宫颈癌的危险亦密切相关。Barrasso等(1987)用阴道镜检查了294例患宫颈扁平湿疣及186例宫颈上皮内瘤变患者的男性伴侣480例，其中64%的男性生殖器有尖锐湿疣及丘疹。宫颈上皮内瘤变患者的性伴侣中32.8%(61例)亦同时有阴茎上皮内瘤变，而扁平疣患者的性伴侣中则仅有1.4%(4例)。60例阴茎丘疹患者中60%(36例)检测出HPV-DNA序列，几乎全部阴茎上皮内瘤变中均发现HPV16及33型，而HPV6，11及42型则只存在于湿疣中。上述事实亦支持宫颈癌及其癌前病变和其男性性伴HPV感染相关的看法。

男性阴茎癌对其配偶患宫颈癌的影响亦有不少报道。在中国20世纪70年代死亡回顾调查中发现，两种癌症在地理分布上的一致性在统计学上具有非常显著的意义(P