骨巨细胞瘤、神经纤维瘤和脊索瘤都是发生在骶骨的常见肿瘤。它们有相同的临床症状，X线片同是溶骨性破坏，彼此容易混淆，需要鉴别，但前两者多为20～40岁的青壮年，骨巨细胞瘤变部位有明显的偏心性;神经纤维瘤的破坏围绕神经孔，使之变大、消失，病变周围有硬化骨。其他少见的良性肿瘤，由于症状轻微，X线片有各自的影像学特征，容易鉴别。更少见的骶骨高恶性肿瘤具有病史短，疼痛剧烈，影响睡眠，卧位不起呈强迫体位，病人很快出现精神不振、体重下降、消瘦、贫血和发热。X线片肿瘤破坏发展较快，呈溶骨性或成骨性穿刺点在后部正中骨质破坏严重的部位，阳性率可高达90%，因此术前获得病理组织学诊断并不困难。
还应与急性硬脊膜外脓肿，脊柱结核或转移性肿瘤相鉴别。