急性肾小管坏死的病因主要有急性肾缺血、急性肾毒性损害、血管内溶血、某些感染引等。有时肾缺血、肾毒性损害等因素可同时存在。
急性肾缺血是ATN最常见的类型。大中手术过程中或手术后大量出血、各种原因休克与休克纠正后、体外循环心脏复苏、同种肾移植恢复肾血液循环和心脏复苏等都属于肾缺血再灌注的病况，故一般说来缺血型急肾衰较其他类型ATN更为严重。
肾毒性损害主要为外源性肾毒性，如药物、重金属和化学毒物及生物毒等。引起ATN的常见药物为造影剂、氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、卡那和丁胺卡那霉素、多粘菌素B、磺胺类药物、二性霉素等。重金属类肾毒物如汞、镉、砷、铀、铬、锂、铋、铅和铂等。工业毒物如氰化物、四氯化碳、甲醇、甲苯和氯仿等。生物毒素有青鱼胆、蛇咬伤、毒蕈、蜂毒等。感染性疾病如流行性出血热、钩端螺旋体病等引起ATN。挤压、创伤和非创伤横纹肌裂解，引起大量肌红蛋白沉积肾小管，造成肾脏损害。
