1.非塌陷性局灶节段性肾小球硬化 目前对于CG及FSGS的关系仍有争议。有的学者认为CG是独立的疾病，大部分学者认为CG是非塌陷性局灶节段性肾小球硬化(NC-FSGS)的严重类型。它们间的区别在于临床上CG患者中尿蛋白大于10g/d的人数比NC-FSGS明显多;发病时肾功能不全比例高，肾功能恶化快。其病理区别是：①CG为肾小球毛细血管塌陷，基质物明显扩张，病变节段很少与肾小球囊粘连,而NC-FSGS相反。②CG上皮细胞肥大明显并有上皮细胞内颗粒。③CG的病变节段很少位于小球血管极，而这种改变在NC-FSGS很常见。④CG的小管间质炎症、萎缩及纤维化较NC-FSGS明显。免疫学证实，CG的肾小球肾小管的增生标志多于NC-FSGS。尽管如此，由于CG的病变多呈节段局灶分布，目前仍将其归入特发性局灶节段性肾小球硬化，但作为特殊亚型，其临床表现及形态学改变与特发性FSGS有所不同。
2.人类免疫缺陷病毒相关性肾病(艾滋病) 人类免疫缺陷病毒相关性肾病(HIV-AN)是AIDS患者肾脏合并症，多见于HIV感染的早期，其他严重感染之前。其肾脏临床表现、光镜、免疫荧光方面的病理特点与特发性塌陷性肾小球病表现相似，甚难区别。ICG与HIV-AN病理区别主要在于电镜表现。电镜下HIV-AN的肾小球内皮细胞、间质白细胞内有大量的管网状包涵物(TRI)。TRI主要在内质网扩张池、环核池及高尔基体池。80%～90%的HIV-AN患者肾小球内皮细胞内存在TRI，而CG患者仅有10%发现TRI。故依据患者有无HIV易感因素(如静脉毒品滥用、同性恋、HIV高发地区及高发人群)，早期HIV检测及抗HIV抗体的检测，并结合HIV的其他临床表现(如无症状性感染、持续性淋巴结肿大、继发性肿瘤)可鉴别CG和HIV-AN。
3.局灶及节段性增生性肾小球肾炎 其后期病变亦可类似本病之病理改变，此病变也多见于IgA肾病、局灶增生性狼疮性肾炎及紫癜性肾炎、小血管炎等。其病理改变为局灶性节段性内皮细胞及系膜细胞增生，伴局灶及节段分布的新月体形成。根据其相应的临床表现及特征性免疫荧光所见，可作鉴别。
4.局灶性肾小球纤维化 与本病在病理上是不同的概念，较少见。病变肾小球皱缩呈胶原纤维染色，嗜银及PAS染色阴性。
5.微小病变肾病 目前多数学者认为MCD与FSGS为两种不同类型的肾脏病变。FSGS早期，病变多局限于皮髓交界区，因而肾活检检查常因穿不到该部位而与MCD混淆。故应注意两者的鉴别，如糖皮质激素不敏感者及年龄较大者，可能是FSGS早期，必要时重复进行肾活检。连续切片可提高诊断率。MCD光镜下肾小球很少有形态学改变。肾小管上皮细胞内可见双折光的脂肪滴，近曲小管上皮细胞可见有空泡样改变。电镜下上皮细胞肿胀，足突融合成片状，滤孔闭塞，伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形态、蛋白吸收滴及溶酶体增加。免疫荧光检查多为阴性，偶见IgG和(或)IgM、IgA、C3沉着。
此外，超过40岁的正常人群，被膜下皮质可有硬化荒废的肾小球，应注意与本病区别。
