甲状腺结节的发病机制与病因目前仍不明了，很可能系多因素所致，如遗传、放射、免疫、地理环境因素、致甲状腺肿因素、碘缺乏、化学物质刺激及内分泌变化等多方面综合刺激所致。
致甲状腺肿物质包括某些食物、药物、水源污染、土壤污染及环境污染等;碘缺乏地区有甲状腺肿伴结节性甲状腺肿流行;放射性损伤可以致癌，但应用131Ⅰ治疗后数十年经验与统计证明，放射性131Ⅰ治疗的主要副作用不是致癌，而是甲状腺功能低下，尤其是远期功能低下。在某些多结节性甲状腺肿患者的TGA及 TMA检测中发现有54.7%的阳性率，单结节阳性率为16.9%。结节性甲状腺肿患者有先天性代谢性缺陷，导致甲状腺肿代偿性增生过度。环境中缺少硒、氟、钙、氯及镁等微量元素的摄入等。总之，结节性甲状腺肿发病机制比较复杂，目前仍不确切，有待研究。