老年人食管癌治疗

　　老年人食管癌应该如何治疗？

　　(一)治疗

　　1.常规治疗 食管癌的治疗方法主要为外科手术，辅以放疗、化疗、经内镜治疗等在内的非手术治疗。目前，仍推崇手术与放疗、化疗相结合的综合治疗方法。

　　(1)手术治疗：手术切除是食管癌治疗的首选方法。手术适应证：①UICC分期中的0、Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb及Ⅲ期中的T3N1M0;②非手术治疗无效或复发病理，尚无局部明显外侵或远隔转移征象;③年龄一般不超过70岁。早期食管癌手术切除率为100%，手术死亡率为0～2.9%，5年生存率可达86%。

　　(2)放疗：由于食管癌主要是鳞癌，对放疗较敏感。放疗的适应证较外科手术为宽。放射治疗的5年生存率为4.3%～17%，放疗最常见的反应和并发症为放射性食管炎、气管炎、食管穿孔、食管-气管瘘和出血。

　　(3)化学治疗：除在高发区普查能发现较多早期食管癌外，对大多数患者不能作出早期诊断，按TNM分期标准，70%患者处于T3或T4期并有淋巴结转移，因此预后较差。在过去40年里，发达国家的食管癌5年生存率从未超过10%。在西半球，公认80%以上的食管癌在就诊时已广泛扩散，对生存期短者的尸检报道也支持这一点。另外，部分食管癌表现为多点起源，这也是造成手术失败的一个原因。因此，化学治疗在食管癌的治疗中占有重要地位。进一步研究去发现新的有效抗食管癌药物有可能延长患者的生存时间。

　　目前有效的化疗药物仅有中度活性，故应制订恰当的治疗策略以充分发挥其潜能。对占绝大多数的中晚期食管癌而言，手术或放疗等局部治疗措施只能获得姑息性疗效。同样，全身化疗如果没有选用最有效的方案及最适剂量和疗程，也难以明显延长患者的生存时间。虽然目前尚未制定出一个理想的治疗策略，也未确定出最合适的化疗周期数，但国内外在食管癌化疗和综合治疗方面作出大量研究，局限性食管癌的治疗策略已有改进，其中有化疗与手术结合、化疗与放疗或三者相结合的综合治疗。

　　①单药化疗：在过去20年里，有55种化疗药物在多种实体瘤中进行了系统的Ⅲ期试验，但只有18种药物在抗食管癌作用方面做出了评价。这些研究主要是治疗食管鳞癌。

　　任何单药在初治食管癌至少获得20%以上的部分缓解或完全缓解才认为有效。因此，博莱霉素、平阳霉素、培洛霉素(匹莱霉素)、顺铂、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、米托胍腙(丙咪腙)、丝裂霉素、紫杉醇、长春地辛(长春酰胺)和长春瑞滨(异长春花碱)应是治疗食管癌的有效化疗药物。但只有紫杉醇的单药临床试验包括了适当例数的食管腺癌。这些药物在治疗食管癌时只表现出中度抗瘤活性，很少有获完全缓解者，且缓解期较短。

　　顺铂(顺氯氨铂，DDP)是自发现以来研究最多的抗实体瘤药物之一，与其他化疗药物相比，参加顺铂(DDP)研究的食管癌病人数目最多。这里列述的资料总结了9项试验，每个试验病人数为10～35个。在鳞癌主要研究顺铂(DDP)，目前顺铂(DDP)是食管鳞癌、腺癌联合化疗中的骨干。食管癌患者的年龄在60岁及60岁以上时，顺铂(DDP)的累计剂量不应超过500mg/m2，高累积剂量可引起衰弱性神经毒性和耳毒性。新的抗吐药物或顺铂(DDP)的数天分割治疗[如20mg(m2·d)×5代替100mg/m2静推]可使严重的恶心呕吐减轻或不再发生。尽管连续静点顺铂(DDP)用药麻烦，但确使恶心呕吐的严重程度减轻。顺铂(DDP)分割治疗的另一个优点是能在门诊或院外用药，从而减少费用。

　　博莱霉素(BLM)是较早用于食管鳞癌研究的药物之一，在现有的联合化疗中已被淘汰。博莱霉素(BLM)可静脉、肌内给药，但因其毒性而限制了该药的应用。与其他单用有效的药物类似，中数有效时间短。尽管没有系统研究，它可能对食管腺癌无疗效。部分患者有肺、皮肤和关节毒性，并可致死。现在很少推荐博莱霉素(BLM)，只适用于顺铂(DDP)禁忌者。术前不宜应用博莱霉素(BLM)(特别是术前化放疗)

　　自1970年以来，报道用丝裂霉素(MMC)治疗的食管癌病人数目有限，曾研究单独丝裂霉素(MMC)治疗食管鳞癌，有效率在20%以上，尚未见丝裂霉素(MMC)治疗食管腺癌的报道。现在由于顺铂(DDP)易得，丝裂霉素(MMC)不作为治疗食管鳞、腺癌的一线药物。反复应用可引起蓄积性血小板减少和明显的体重减轻。对于曾化疗过的食管鳞癌患者，丝裂霉素(MMC)可作为后备药物而偶被应用。前面曾提到丝裂霉素(MMC)与氟尿嘧啶(5-FU)，顺铂(DDP)都用于食管癌的同时化放疗。

　　长春地辛(长春酰胺，VDS)是对食管鳞癌有效的长春碱类药物，因报道了顺铂(DDP)+氟尿嘧啶(5-FU)有效，长春地辛(VDS)在治疗食管鳞癌的联合化疗中应用减少。长春地辛(VDS)的毒性有末梢神经病变和骨髓抑制，但多数人对该药耐受良好。长春地辛(VDS)在将来的化疗研究中很难担任主要角色。

　　长春瑞滨(诺维本，NVB)是一种新型的半合成长春碱类药物，其化学结构与其他长春碱类药物明显不同，临床前研究发现长春瑞滨(NVB)有较宽的抗瘤谱，与其他长春碱类药物相比，长春瑞滨(NVB)的治疗指数最高。长春瑞滨(NVB)的用药剂量一般是25～30mg/(m2·wk)，骨髓抑制和注射部位的皮肤损伤是其主要毒性。Conroy用长春瑞滨(NVB)单药治疗食管癌38例，其中初治的26例未用过化疗，7/26(27%)达PR。目前尚未见到长春瑞滨(NVB)与其他药物联合治疗食管癌的报道，长春瑞滨(NVB)在食管癌化疗中的价值还有待于进一步研究。

　　甲氨蝶呤(MTX)是抗代谢类药物，对鳞癌的有效率在30%以上，在东部肿瘤学合作组织(ECOG)所开展的一项研究中，甲氨蝶呤(MTX)剂量是每周50mg/m2，有效率12%。然而有报道大剂量(200mg/m2)在第1、10天静脉给予，有效率达48%。尚不能解释为何以上两组不同剂量的疗效差别如此显著，现在无人去做随机对照试验来回答这个问题，因此甲氨蝶呤(MTX)仍是一个令人感兴趣的药物，它治疗食管鳞癌的潜能也许未被充分发掘。甲氨蝶呤(MTX)可引起30%的黏膜炎和骨髓抑制，在同一病人的每一个疗程都难以预测其毒性，多数肿瘤工作者乐意用大剂量甲氨蝶呤(MTX)，但大剂量用药时须水化、叶酸解救、定期复查血象而显得麻烦。

　　奇怪的是氟尿嘧啶(5-FU)单药治疗食管癌没有得以广泛研究，在我们看到的两项试验的报道中，有一项试验共有13个病人，多数病例有疗效记录，氟尿嘧啶(5-FU)剂量为300mg(m2·d)，24h连续静滴共6周，之后放疗，报道的有效率为85%。虽然多数用氟尿嘧啶(5-FU)单药治疗效果不满意，但仍是食管癌联合化疗中最常用的药物。氟尿嘧啶(5-FU)用药方便而毒性为人所熟知，所以在消化道肿瘤中应用较多，近来连续小剂量持续静脉给药疗法引起人们的关注。

　　有项试验表明米托胍腙(丙咪腙，MGAG)对鳞癌有效，用它治疗食管腺癌的病例较少，其疗效不如鳞癌。米托胍腙(MGAG)参与的联合化疗不能提高疗效且有严重的骨髓抑制，所以现在的联合化疗方案中不采用米托胍腙(MGAG)。正在研制米托胍腙(MGAG)的衍生物，可望用于食管癌治疗。

　　紫杉醇(Taxol，TAX)是一复杂的植物产品(二萜烯)，实验及临床研究显示紫杉醇(TAX)对多种肿瘤、肿瘤模型有显著疗效。1967年Wall和Vani在NCI药物筛选的部分工作中首次发现紫杉醇(TAX)，它是第一个含有紫杉烷环的有机化合物，紫杉烷环有细胞毒性。紫杉醇(TAX)是从美国西部紫杉树树皮中分离出来，它能促进微管聚合稳定，而长春新碱、长春地辛(VDS)和秋水仙碱则引起微管解聚。NCI赞助的得克萨斯大学MD Anderson癌症中心和纽约的Memorial·Sloan-Kettering癌症中心用紫杉醇治疗51例(33例腺癌和18例鳞癌)，开始剂量为250mg/m2，用药24h以上，21天重复。所有病人都接受G-CSF 5mg/kg皮下注射治疗，直到粒细胞绝对计数恢复正常。初步资料显示紫杉醇对两种类型食管癌均有效，在33例可评价的腺癌中1例CR，11例获PR，另有6例(22%)微效。18例可评价的鳞癌中4例获PR，5例(28%)微效。PR的中位数缓解期为17周(7～58周)。平均随访12个月，28例存活，中数生存期10.2个月(2～20+个月)。病人对紫杉醇紫杉醇(TAX)耐受性好。这项研究还在增加病例，直到可评价的鳞癌病人数达25例。紫杉醇(TAX)联合其他药物，特别是与氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)联合较为合理，这项研究正在进行。其他被研究的化疗药物疗效差。

　　②联合化疗：现有的多数联合化疗方案都是由单用治疗食管癌有效的药物所组成，一般对鳞癌有较好的疗效。特别是采用以顺铂(DDP)为基础的联合化疗后，有效率达50%左右，缓解期也有所延长。治疗食管腺癌的病例数有限，疗效不及食管鳞癌。自1970年以来报道的主要联合化疗方案多数含有顺铂(DDP)，不含顺铂(DDP)者疗效较差。

　　在食管鳞癌化疗方案中，有两个方案得以最广泛的研究且治疗较多病例，这两个方案是：①BIM+顺铂(DDP)+长春地辛(VDS);②顺铂(DDP)+氟尿嘧啶(5-FU)。其他方案治疗食管癌的有效率很不一致，也未曾进行说服力强的临床试验，所以这些方案中的大多数已被淘汰，现仅将目前国内外临床应用较多、疗效较好且经得起重复的联合化疗方案加以评述。

　　A. 顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的方案：

　　a. 顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)：顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)联合有协同抗癌作用，在头颈部鳞癌中应用广泛。自1982年Hellerstein等首先报道用该方案治疗食管癌10例，取得CR 2例，PR 6例的突出疗效后，在食管鳞癌的治疗中普遍应用。顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗食管鳞癌疗效稳定，有效率多在50%～60%，且多数病人可耐受每周期顺铂(DDP)(100mg/m2)和氟尿嘧啶(5-FU)[1000mg/(m2·d)共4～5天]的全剂量。从有限经验来看，可把每周期的顺铂(DDP)全量分割在2～5天内给予，这样并不影响疗效并能使呕吐减轻，恶心延迟出现。顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)经国内外多人重复应用证明，治疗食管癌疗效确切，毒性不大，用法简便，药价低廉，是目前治疗食管鳞癌的标准方案。此外，两药都能提高放疗效果。1992年Herscovic等报道了肿瘤放射治疗组织(RTOG)所进行的随机研究结果，氟尿嘧啶(5-FU)/顺铂(DDP)+同时放疗组61例)与单放对照组的中数生存期分别为12.5个月和8.9个月(P