2013-03-24 21:36:05
(一)发病原因
造成脑缺血的病因是复杂的，归纳起来有以下几类：①颅内、外动脉狭窄或闭塞;②脑动脉栓塞;③血流动力学因素;④血液学因素等。
1.脑动脉狭窄或闭塞 大脑由两侧颈内动脉和椎动脉供血，两侧颈内动脉供血占脑的总供血量的80%～90%，椎动脉占10%～20%。当其中一条动脉发生足以影响血流量的狭窄或闭塞时，若是侧支循环良好，可以不发生临床缺血症状，如果侧支循环不良，或有多条动脉发生足以影响血流量的狭窄时，则会使局部或全脑的脑血流(CBF)减少，当CBF减少到发生脑缺血的临界水平[18～20ml/(100g·min)]以下时，就会产生脑缺血症状。
轻度的动脉狭窄不至于影响其血流量，一般认为必须缩窄至原有管腔横断面积的80%以上才足以使血流量减少。从脑血管造影片上无法测出其横断面积，只能测量其内径。动脉内径狭窄超过其原有管径的50%时，相当于管腔面积缩窄75%，即可认为是足以影响血流量的狭窄程度，也就是具有外科意义的狭窄。
多条脑动脉狭窄或闭塞对脑血流的影响更大，因为可能使全脑血流处于缺血的边缘状态[CBF为31ml/(100g·min)]，此时如有全身性血压波动，即可引发脑缺血。造成脑动脉狭窄或闭塞的主要原因是动脉粥样硬化，而且绝大多数(93%)累及颅外段大动脉和颅内的中等动脉，其中以颈动脉和椎动脉起始部受累的机会最多，而动脉硬化则多累及脑内小动脉。
2.脑动脉栓塞 动脉粥样硬化斑块除可造成动脉管腔狭窄以外，在斑块上的溃疡面上常附有血小板凝块、附壁血栓和胆固醇碎片。这些附着物被血流冲刷脱落后形成栓子，被血流带入颅内动脉，堵塞远侧动脉造成脑栓塞，使供血区缺血。
最常见的栓子来源是颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块，被认为是引起短暂性脑缺血发作TIA最常见的原因。栓子可很快分裂成碎片后溶解，或向远侧动脉移动。颈内动脉内的栓子有大多数(3/4)随血液的主流进入大脑中动脉，引起相应的临床症状。
动脉栓塞另一个主要原因是心源性栓子。患有风湿性心瓣膜病、亚急性细菌性心内膜炎、先天性心脏病、人工瓣膜和心脏手术等形成的栓子随血流进入脑内造成栓塞。少见的栓子如脓毒性栓子、脂肪栓子、空气栓子等也可造成脑栓塞。
3.血流动力学因素 短暂的低血压可引发脑缺血，如果有脑血管的严重狭窄或多条脑动脉狭窄，使脑血流处于少血状态时，轻度的血压降低即可引发脑缺血，例如心肌梗死、严重心律失常、休克、颈动脉窦过敏、直立性低血压、锁骨下动脉盗血综合征等。
4.血液学因素 口服避孕药物、妊娠、产妇、手术后和血小板增多症引起的血液高凝状态;红细胞增多症、镰状细胞贫血、巨球蛋白血症引起的黏稠度增高均可发生脑缺血。
(二)发病机制
1.正常脑血流和脑缺血阈值 由于神经元本身储存的能量物质ATP或ATP代谢底物很有限，大脑需要持续的脑血流来供应葡萄糖和氧。正常脑血流值为每100g脑组织每分钟45～60ml。当脑血流下降时，脑组织通过自动调节机制来调节血流，最大限度地减少脑缺血对神经元的影响。
但当CBF下降到一定阈值，脑自动调节机制失代偿，脑最低能量需求得不到满足，则可引起脑功能性或器质性改变。当CBF≤20ml/(100g·min)时，引起神经功能障碍和电生理变化，此为脑缺血阈值。当CBF为15～18ml/(100g·min)时，神经递质耗竭，突触传递停止，电活动消失，此为神经元电活动缺血阈值。如此时迅速恢复脑血流，可使脑功能恢复。但当CBF进一步下降至15ml/(100g·min)时，脑诱发电位可消失。CBF<10～12ml/(100g·min)时，ATP耗竭，离子稳态破坏，膜磷脂降解，K+从神经元释放到细胞外，Ca2 大量进入神经元内，引起后者钙超载，伴胶质细胞内Na+、Cl-和水分异常增加，细胞破坏死亡，此为离子稳态阈值。通常低于此阈值，脑损害为不可逆性。
但脑梗死的发生，除了与脑血流量有关外，还与脑缺血时间相关。在猴脑缺血模型中，如缺血时间为1～3h，则造成脑梗死的脑血流极限水平为10～12ml/(100g·min);如缺血为永久性，17～18ml/(100g·min)的脑血流就可引起脑梗死。
2.脑缺血半暗区 相对缺血核心区，在其周围的脑组织缺血后，血供减少，但依靠脑侧支循环，神经元尚未发生不可逆死亡，在一定时限内恢复血流，神经元可恢复功能。虽然细胞电活动消失，但仍维持细胞的离子稳态。在解剖结构上，严格区别半暗区较为困难，主要指通过药物治疗或恢复脑血流后能够挽救的脑组织。但如果脑缺血进一步发展，半暗区内细胞可死亡。半暗区是脑缺血后病理生理的研究重点，也是脑缺血治疗的核心部分。
3.脑缺血的病理生理变化
(1)能量障碍：是脑缺血后主要的病理过程。脑组织完全缺血60s，即可引起高能物质三磷腺苷(ATP)的耗竭，导致能量和蛋白质合成障碍，使细胞结构蛋白和功能蛋白缺乏。由于缺氧、无氧酵解加强，乳酸产生增多，导致细胞内外酸中毒，离子膜泵功能障碍，细胞膜通透性增加，细胞内外的离子梯度无法维持，K+外流，Na+内流。细胞膜的去极化，又促使Ca2 内流和谷氨酸释放。伴随Na+的内流，水分开始在细胞内积聚，引起细胞水肿，最终可导致细胞死亡。
(2)兴奋性神经毒性作用：缺血后细胞膜的异常去极化和大量Ca2 内流可引起神经递质的异常释放，其中包括谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱和天冬氨酸等。这些物质的合成和摄取再利用都需要能量物质的供应，脑缺血时能量供应障碍，可使这些物质积聚，产生毒性作用。谷氨酸是脑内主要兴奋性神经递质。目前认为它与两类受体结合，发挥作用。一类为趋离子性受体，如N-甲醛-D-天冬氨酸(NMDA)、氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吡咯丙酸(AMPA)等，激活此类受体可影响离子的跨膜运动;另一类为趋代谢性受体，不影响离子通道的功能。当谷氨酸与NMDA、AMPA等受体结合，使离子通道开放，Ca2 大量内流，并通过Ca2 发挥细胞毒性作用。所以谷氨酸受体较多的细胞如海马的CA1细胞和小脑的浦金野细胞易受缺血损害。采用谷氨酸受体拮抗药，可以减轻脑缺血后的梗死体积，改善缺血半暗区的损害，证明以谷氨酸为代表的兴奋性神经毒性作用在脑缺血的病理生理中起作用。但同时发现，谷氨酸受体拮抗药对弥漫性前脑缺血或局灶性脑缺血的核心区的脑损害改善不明显，表明脑缺血后的损害演变并非只有兴奋性氨基酸参与。
(3)钙平衡失调：Ca2 是细胞内重要的第二信使，在细胞的分化、生长、基因表达、酶激活、突触囊泡的释放、膜通道状态的维持等方面都起着重要作用。通常细胞内Ca2 浓度低于细胞外约1万倍，即细胞内为10-5～10-7mol/L，细胞外约为10-3mol/L。维持离子梯度需要依靠能量供应来控制以下离子调节过程：离子跨膜进出、细胞内钙池的摄取和释放、与细胞内蛋白结合成结合钙。细胞外钙进入细胞内主要依赖钙通道，而排出则依靠Ca2 -ATP酶。Na+-Ca2 交换来实现。内质网和线粒体是细胞内Ca2 储存部位和缓冲系统。Ca2 从内质网释放依靠两种受体：一种受体通道由三磷酸肌醇(IP3)控制;另一种受体为理阿诺碱受体(ryanodine receptor，RyR)，由细胞内Ca2 浓度控制。此外，内质网膜上还有钙泵ATP酶。因此内质网释放或摄取Ca2 依赖于胞质内Ca2 、IP3和ATP浓度。线粒体内膜上有依靠氧化磷酸化的电化学梯度来控制钙离子的进出。脑缺血时，能量代谢减慢或停止，细胞膜去极化，细胞外Ca2 顺离子浓度内流。同时细胞内钙池也不能维持浓度梯度，将Ca2 释放入胞质内，引起细胞内Ca2 抖升高。
细胞内Ca2 升高是脑缺血后的主要病理生理变化，可激发一系列反应导致细胞死亡。主要表现为激活Ca2 依赖的酶，如：蛋白水解酶、磷脂酶、蛋白激酶、一氧化氮合成酶以及核酸内切酶等。这些酶在正常状态下可保持细胞结构的完整，从而维持细胞功能。但脑缺血时，磷脂酶如磷脂酶A2和磷脂酶C被过度激活，可释放游离脂肪酸，最终产生自由基、血管活性物质和炎性物质等。磷脂酶A2可将氨基乙醇磷酸甘油酯、磷酰胆碱和其他细胞膜磷脂转变为溶血状态，溶血状态的磷脂如同细胞膜的去垢剂，破坏膜稳定性;也可促进血小板活化因子(PAF)的形成。血小板活化因子是一种细胞因子，可介导炎症细胞与内皮细胞的黏附以及血小板的形成。脑缺血后的炎症反应和氧自由基反应可加速缺血后细胞损害。细胞内蛋白的磷酸化和去磷酸化是调节蛋白功能的重要形式，蛋白激酶可对细胞结构蛋白和调节蛋白进行磷酸化，从而改变蛋白功能。例如脑缺血时，细胞内Ca2 升高，激活蛋白激酶C，改变膜蛋白和通道蛋白的功能，影响细胞的离子稳态。细胞内钙还会调节基因的表达，特别是超早期基因如：c-fos、c-jun可在脑缺血时表达增高。
(4)酸中毒：酸中毒引起神经元损害的可能机制：脑水肿形成、线粒体呼吸链抑制、乳酸氧化抑制和细胞内H+排出机制受损。此外，酸中毒还可增加血-脑脊液屏障的通透性。酸中毒的损害作用取决于缺血前血糖水平和缺血的程度。缺血前的高血糖可使缺血后无氧酵解产生的乳酸异常增多，当组织中乳酸含量高于25μg/g时，可产生脑损害作用。
(5)自由基：自由基在脑缺血的病理生理过程中也起重要作用，脑缺血后氧自由基产生增多，特别是脑缺血再灌注后，可使氧自由基产生更加明显，以羟(0H-)、氧(O2-)和H2O2产生为主。再灌注后大量炎症细胞随血流进入梗死区，成为氧自由基的另一来源。氧自由基的一个来源是花生四烯酸，由Ca2 激活的磷脂酶A2产生;另一途径来自于黄嘌呤氧化酶，Ca2 内流可使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，作用于O2，产生O2-。自由基可能改变磷脂和蛋白的结构，引起磷脂过氧化反应，破坏细胞膜完整性和DNA结构，造成细胞死亡。但自由基引起脑损害的确切机制目前尚不明确。
(6)一氧化氮(NO)：近年来，一氧化氮在脑缺血/再灌注损伤中的作用得到重视。其本身作为一种活泼的自由基，既能作为神经信息分子发挥作用，也可成为神经毒性物质。不同部位的一氧化氮具有不同功能，可调节脑血管张力和神经传递。一氧化氮本身不具有毒性作用，但在脑缺血后，升高的细胞内钙刺激一氧化氮合成的增加，作为逆向神经递质，一氧化氮能介导产生氧自由基和花生四烯酸，引起自由基反应，导致神经元死亡。过量合成能进一步分解，产生更多、毒性更强的氧自由基，造成细胞损害。因一氧化氮半衰期很短，直接研究尚有困难，主要通过对一氧化氮合酶(NOS)研究来判断。NOS有不同细胞来源、作用不同的3种同工型。目前认为一氧化氮在缺血中起保护作用还是破坏作用取决于缺血过程的演变和细胞来源。脑缺血后兴奋性氨基酸介导一系列连锁反应，激活Ca2 依赖NOS，包括神经元型NOS(nNOS)和内皮型NOS(eNOS)。选择性抑制nNOS具有神经保护作用，而选择性抑制eNOS具有神经毒性作用。此外，迟发缺血或缺血后再灌注可诱导不依赖Ca2 的诱导型NOS(iNOS)的产生，主要位于胶质细胞，选择性抑制iNOS具有神经保护作用。因此，nNOS的激活和iNOS诱导产生可介导缺血性脑损伤，作用机制可能通过破坏线粒体功能、影响能量代谢而发挥作用。最新研究发现，采用非选择性NOS阻断剂L-NAME能明显减轻缺血/再灌注后的脑损害。采用L-NAME，阻断NOS活性80%以上，也能明显减轻缺血/再灌注后的梗死体积，表明由一氧化氮引起的自由基损害在再灌注损伤中起着重要作用。
(7)细胞因子和炎症反应：暂时性脑缺血后4～6h或永久性脑缺血后12h梗死区即可见炎症细胞浸润。脑缺血后再灌注可引起更明显的炎症反应。脑内炎症反应在缺血/再灌注损伤机制中起着重要作用，这类炎症反应起始于致炎细胞因子在缺血区局部表达增多，以炎症细胞在脑缺血区的集聚为主要表现，引起一系列的损伤反应，导致神经系统破坏。致炎细胞因子如：肿瘤坏死因子α、β(TNF-α、TNF-β)、白细胞介素、巨噬细胞来源细胞因子、生长因子、趋化因子、单核因子等作为炎症细胞的趋化物质，对炎症细胞在缺血区的聚集起重要作用。其中以白细胞介素-1(IL-1)的作用最为关键。IL-1可能通过以下两个途径引起细胞损害：
①激活胶质细胞或其他细胞因子或内皮黏附分子，刺激产生炎症反应。脑缺血后表达增高的IL-1能刺激其他细胞因子的表达，产生协同作用，引起炎症细胞浸润。炎症细胞在缺血区聚集，一方面能机械堵塞微血管，使局部血供减少，进一步加重缺血损害;另一方面浸润的炎症细胞释放活性物质，破坏血管内皮细胞，损害血-脑脊液屏障，引起神经元死亡。
目前推测脑内炎症反应起源于IL-1等致炎细胞因子的表达，释放化学趋化因子，以及诱导白细胞黏附分子的表达，从而使炎症细胞向缺血区聚集，并被黏附于血管内皮细胞，释放炎性介质。
②刺激花生四烯酸代谢或一氧化氮合成酶活性，释放自由基，引起自由基损伤。
(8)凋亡与坏死：脑缺血后缺血核心区脑血流基本停止，蛋白质合成终止，细胞膜稳定性被破坏，细胞内容物释放，细胞死亡，即为通常所说的细胞坏死，为脑缺血后细胞损害的主要形式。但近年来研究提示，细胞凋亡或称程序死亡也是脑缺血后的细胞损害形式，特别是缺血半暗区的神经元或暂时性脑缺血伴再灌注等缺血程度相对较轻处。形态学上细胞凋亡表现为染色质的浓缩和折叠或形成碎片，细胞皱缩，并在胞质内出现凋亡小体。脑缺血后，凋亡现象出现于易受缺血损害的部位如CA1锥体细胞。