真菌感染一旦形成肉芽肿，药物治疗则难以消除，手术切除为主要手段，但手术前后都需要抗真菌药物治疗，并对原发感染灶进行系统治疗。
1.开颅病灶切除术 手术方法同脑结核球、脑结核性肉芽肿。术前、术后皆需继续药物治疗。
2.药物治疗 目前治疗真菌的药物有两性霉素B、氟康唑、氟胞嘧啶等。对不同的真菌需用不同的药物，可以合并用药，如隐球菌致病可用两性霉素B和氟康唑合用，则疗效更佳。
(1)两性霉素B：目前仍是治疗中枢神经系统隐球菌感染的首选药物，首次剂量1mg/d，静脉滴入，注意本药禁忌溶于生理盐水中。以后根据病人的耐受性每天增加2～5mg，直至1mg/(kg·d)，但浓度不能超过0.1mg/ml，每次静脉滴入的时间至少6h，并避光。如用药期间副作用明显，则不宜继续加量，严重者须停药数天，一次用药可维持24～48h，故可每天或隔天1次。治疗期间可每周做腰椎穿刺，送脑脊液培养，培养阴性后再持续治疗4周。
如疗效不佳或肾功能不良需减量时，可采用鞘内或脑室内注射，0.1mg加1～2ml注射用水，再用脑脊液5ml稀释，缓慢注入并反复用脑脊液稀释，可逐渐加量直至达0.5mg，每周可重复2～3次，但总量不能超过1.5mg。
毒性反应包括发热、寒战、恶心、呕吐、食欲不振、全身酸痛和静脉炎等，个别病人可出现不同程度的肝、肾功能损害、血小板减少、心律失常和血钾降低等，如用药前加用地塞米松和异丙嗪(非那根)等，可减轻副作用，但须治疗量已加足时再用激素，以免真菌扩散。
新型隐球菌合成荚膜时需要硫胺，故应用两性霉素B治疗过程中避免使用硫胺，并注意低硫胺饮食3个月以上。
(2)氟胞嘧啶：口服有效，且能通过血-脑脊液屏障，剂量为50～150mg/kg，分次每6小时服用1次。本药最好以每天150mg/kg与两性霉素B 0.3mg/(kg·d)的剂量合用，既可以减少两性霉素B的毒性，还可以减少真菌耐药性的出现，全疗程共6周。最严重的副作用为骨髓抑制，此时可以单独使用两性霉素B治疗。
(3)咪康唑：是广谱抗真菌药，毒性低，较安全，开始用200mg溶于50～100ml静脉注射用溶液中，15～30min内滴完。常用剂量1200～2400mg/d，分3次每8小时注入1次，加入5%葡萄糖或生理盐水溶液250～500ml中，30min以上滴完，3～12周为一个疗程。对病人最好做心电图监测，以保证不发生不良的心脏反应，严重病例可同时鞘内注射，每次20mg，3～7天1次。