本病应与乳腺结构不良症的囊性增生期、导管扩张症、大导管或壶腹部炎症、乳头状癌、Paget病等相鉴别。
1.乳腺囊性增生症 本病溢液多为浆液性或黄绿色，临床上本病呈周期性疼痛，月经前疼痛明显，乳腺可扪及结节状物，韧且压痛。
乳导管造影无充盈缺损的表现。硬化型腺病表现为乳管及其分支变细，呈细线状;囊肿型表现为与导管相连的较大囊性扩张;小导管及腺泡性增生型表现为终末导管腺泡呈均匀的小囊状或串珠状扩张。
2.大导管或壶腹部炎症 偶尔可见乳头溢液，多为脓血性，同时有明显炎症病史，溢液涂片细胞学检查，可见炎症细胞，诊断多不困难。
3.导管扩张症 该病的乳房肿块位于乳晕区，局部发红、灼烧样疼痛、痒和肿胀等。本病的急性期，有急性乳房感染的表现，全部乳房水肿及乳头内陷，似炎性乳腺癌。部分病人有乳头溢液，但溢液为黏稠的凝块状，非自溢性，大部分因挤压而出。乳管造影示：乳晕下大导管显著扩张、迂曲，严重者叶囊状，无充盈缺损。
4.乳头状癌 乳头状癌肿块多位于乳房中央或乳晕深处，或乳晕区以外的乳腺组织中，往往伴有乳头血性溢液，临床上易与乳管内乳头状瘤相混淆。欲将两者区别开来，必须行病理学检查。显微镜下观察，乳头状瘤可见腺上皮、肌上皮两层细胞形成的乳头和排列规则的腺管细胞，无异形性，核分裂少见或缺如，往往伴有大汗腺样化生。乳头分支少，间质多且乳头较粗大，可融合成复杂的腺样结构。而乳头状癌则相反，细胞异形明显，核分裂常见，邻近乳腺组织内一般无硬化性腺病，癌细胞内可见筛状结构。
5.Paget病 Paget病虽起于乳头处的大导管，但乳头表面有湿疹样改变，而且皮肤增厚，常伴有乳头刺痛、瘙痒和烧灼感等症状。增厚的皮肤往往与正常组织分界清楚，血性分泌物不多，故易鉴别，但最后还须经病理确诊。