在临床上恶性淋巴瘤常易被误诊，例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者，有70%～80%在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核，以致延误治疗。因之恶性淋巴瘤的鉴别诊断具有重要意义。
恶性淋巴瘤应与以下疾病鉴别：
1.慢性淋巴结炎 多有明显的感染灶，且常为局灶性淋巴结肿大，有疼痛及压痛，一般不超过2～3cm，抗感染治疗后可缩小。临床上易误诊为恶性淋巴瘤的是有些儿童反复扁桃体炎发作，因菌血症而致全身表浅淋巴结肿大，用手触诊时，扁桃体常较恶性淋巴瘤侵犯的扁桃体质地略软，有时可挤出脓栓。这些儿童的淋巴结常因发热而肿大，热退后又有缩小，可存在多年而不发展。但这些都不能看作绝对的，某些恶性淋巴瘤特别是HD，也可有周期性发热和淋巴结增大、缩小的历史，所以应当全面考虑。
由于很多人患足癣。腹股沟淋巴结肿大，尤其是长期存在而无变化的扁平淋巴结，多无重要意义。但无明显原因的双侧滑车上或颈部、锁骨上淋巴结肿大，则应重视。虽不能肯定为恶性淋巴瘤，至少标志着有全身性淋巴组织疾病，应进一步检查确定性质。
2.巨大淋巴结增生(giant lymph node hyperplasia) 为一种原因不明的淋巴结肿大，主要侵犯胸腔，以纵隔最多，也可侵犯肺门与肺内。其他受侵的部位有颈部、腹膜后、盆腔、腋窝以及软组织。患者常以肿块为其体征，位于胸腔者可出现压迫症状，但常偶被发现。也有出现发热、贫血与血浆蛋白增高等全身症状的，肿物切除后，症状消失。结核、肺霉菌病等。仅根据X线检查有时很难与恶性淋巴瘤肺部病变相鉴别。Ga扫描有时对诊断有帮助，特别是对于放疗引起的肺纤维变与肺侵犯的鉴别方面有一定参考价值。
3.HD和NHL的病理和临床表现各有不同特点。但这些特点都是相对的，只供临床参考。