类风湿关节炎尚无特异性的临床和实验室指标，RF和X线征象虽具有重要诊断意义，但并非类风湿关节炎特有，在临床上需要与其他疾病相鉴别。
1.结缔组织病 若以对称性多关节炎为首发症状的系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、混合性结缔组织病(MCTD)等其他结缔组织病，且RF阳性，早期难与类风湿关节炎相鉴别。SLE多发生于青年妇女，关节症状往往不重，一般无软骨和骨质破坏，全身症状重，常有面部红斑及内脏损害，多数有肾脏损害，出现蛋白尿。血清抗dsDNA抗体、SM抗体、狼疮细胞阳性有利于SLE诊断。硬皮病好发于20～50岁女性，常伴有雷诺现象，可有张口困难，面具脸等特殊表现。MCTD临床上具有主要风湿病的某些临床表现，且有高滴度的抗RNP抗体阳性为其特点。
2.血清阴性脊柱关节病(SpA)
(1)强直性脊柱炎：其特点是①多为男性患者;②好发年龄为15～30岁;③有家族史，90%～95%患者HLA-B27阳性;④RF阴性;⑤主要侵犯骶髂关节及脊柱;⑥肌腱、韧带附着处炎症为本病特征性改变;⑦X线片典型的骶髂关节炎和脊柱呈竹节状改变。
(2)赖特综合征：无菌性尿道炎、结膜炎和关节炎三联症为本病基本特征。多数患者发病前2～4周有性病型尿道炎或细菌性痢疾病史。其关节炎具有多发性、不对称性、膝、踝、跖趾等下肢关节受累为特点。本病多侵犯20～40岁男性，HLA-B27常阳性。
(3)银屑病关节炎：本病伴有银屑病皮肤表现。关节病变多累及手指远端指间关节、足指指间关节，为非对称性，部分病人可有骶髂关节炎及脊柱累及。
3.骨性关节炎 多发生于中年以后，随年龄增加患病率增加。主要累及远端指间关节和髋、膝等负重关节。活动时疼痛加重，类风湿因子一般阴性。关节X线检查可见到关节边缘呈唇样增生。
4.风湿性关节炎 多见于年轻人，发病前1～2周发热、咽痛，此后出现膝、肘、肩、髋等大关节游走性肿痛，血清抗链球菌溶血素“O”及抗链球菌激酶阳性。一般无晨僵，无关节畸形，部分病人有心肌炎和心瓣膜病变。
5.痛风性关节炎 单关节或少关节炎的类风湿关节炎须与痛风性关节炎鉴别。痛风多为男性患者，多呈急骤起病，关节炎好发部位为第一跖趾关节，炎症局部红、肿、热、痛明显，疼痛常剧烈不能触摸。血尿酸升高。慢性患者在受累关节附近或皮下组织如耳轮、尺骨鹰嘴、跖趾等部位有痛风石，如用旋光显微镜检查痛风石内容物可发现尿酸钠针形结晶。