妊娠合并子宫肌瘤病因

      (一)发病原因

　　有关子宫肌瘤形成及生长的病因迄今仍不十分清楚，可能涉及到正常肌层的体细胞突变、性激素及局部生长因子间的较为复杂的相互作用。

　　根据大量临床观察和实验结果表明子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤。雌激素是促使肌瘤生长的主要因素，如临床上子宫肌瘤多见于30～50岁妇女，而青春期前则罕见，绝经后肌瘤停止生长，逐渐萎缩甚至消失;在妊娠，外源性高雌激素的情况下，肌瘤生长较快;抑制或降低雌激素水平的治疗可使肌瘤缩小;子宫肌瘤患者常合并子宫内膜增生过长、子宫内膜异位症。实验研究表明，肌瘤组织中雌二醇浓度高于正常肌组织，提示肌瘤局部存在高雌二醇环境。Brandon等还发现，同一子宫中子宫肌瘤中雌激素受体(ER)浓度及ER-mRNA水平显著高于正常肌组织。近代研究还发现，孕激素也是促进子宫肌瘤生长的因素，研究表明肌瘤组织较周边肌组织中孕激素受体(PR)浓度及PR-mRNA含量增加，分泌期的子宫肌瘤标本中分裂相明显高于增殖期的子宫肌瘤，用孕激素安宫黄体酮(MPA)治疗的子宫肌瘤病例，组织切片中发现每高倍视野的有丝分裂相明显高于对照组。Friedman等发现，促生长激素释放激素激动剂(GnRH-a)诱导的低雌激素状态可使肌瘤缩小，但这种作用可被孕激素抑制，且能使已缩小的肌瘤迅速长大。

　　此外，还有学者认为生长激素(growth hormone，GH)与肌瘤生长亦有关，GH能协同雌激素促进有丝分裂而促进肌瘤生长，并推测人胎盘催乳素(HPL)也能协同雌激素促有丝分裂作用，认为妊娠期子宫肌瘤生长加速除与妊娠期高激素环境有关外，可能HPL也参加了作用。

　　近代研究还认为，一些生长因子在子宫肌瘤的生长过程中可能亦起着重要作用，如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ(IGF)，表皮生长因子(EGF)、血小板生长因子A、B(PDGF-A、B)。

　　近代细胞遗传学研究提示，染色体结构异常与子宫肌瘤的发生、发展有一定联系。子宫肌瘤具有染色体的结构异常，如染色体的异位、丢失和重排。有报道子宫肌瘤组织培养中异常核型可达34.4%～46.1%，在组织学特殊的肌瘤其核型异常更为突出。

　　子宫肌瘤亦可发生于高雄激素水平的肾上腺性腺综合征患者，其发生机制尚不清楚。此外卵巢功能、激素代谢均受高级神经中枢的控制调节，故神经中枢活动对肌瘤的发病也可能起重要作用。因子宫肌瘤多见于育龄、丧偶及性生活不协调的妇女。长期性生活失调而引起盆腔慢性充血也可能是诱发子宫肌瘤的原因之一。Chiaffarino认为，子宫肌瘤的发病与饮食有关。Zhou等报道，子宫肌瘤病人存在免疫功能改变，主要是NK细胞活性低下。

　　总之，子宫肌瘤的发生、发展可能是多因素共同作用的结果。其发病涉及机体局部或整体的雌激素(E2)、孕激素(P)的变化、局部多肽生长因子反应，细胞有丝分裂率的改变及体细胞突变等诸方面。其中E2、通过增加细胞中EGF受体(EGFR)的表达来调节PCNA的增加;P则通过增加细胞中EGF样蛋白的表达来调节增值细胞核抗原(PCNA)的增加，最终导致子宫正常平滑肌层体细胞向肌瘤细胞的转变。这一途径可为肌瘤的发生提供一新的假设，并将有助于临床上采用新的方法进行治疗。

　　子宫肌瘤对妊娠的影响则视肿瘤的大小和部位而异。小肌瘤、浆膜下肌瘤或近浆膜面的肌瘤对妊娠影响甚微，但多发性肌瘤或向宫腔内突出的肌壁肌瘤和黏膜下肌瘤会妨碍受孕，引起不孕或流产。早孕期的子宫肌瘤在妊娠激素的作用下，生长可以加快，瘤体增大。在妊娠中期之后，由于肌瘤的供血相对减少，容易产生红色变性或感染。孕妇子宫的增大可引发浆膜下肌瘤之蒂扭转。位于子宫峡部或宫颈后唇的肌瘤可阻塞产道，影响子宫收缩引起难产。肌瘤的存在会影响子宫缩复，妨碍分娩后胎盘自行剥离，由此而引发产后出血。此外肌瘤生长可使宫腔变形，子宫内膜受压变薄，血供受阻，胎盘如在该处附着，可向周围扩展而造成前置胎盘。

　　(二)发病机制

　　1.巨检 子宫肌瘤可单个，但常为多发性。大小不一，小的只有米粒大，甚至只有在显微镜下才能识别，大的可达到足月妊娠子宫大，有报道甚至超过45kg(100磅)者。

　　子宫肌瘤可能发生在子宫的任何部位，但最多生长在子宫体部，占子宫肌瘤的90%～96%，生长于子宫颈部者仅占2.2%～8%。此外还偶见生长于圆韧带、阔韧带、宫骶韧带。

　　子宫肌瘤按其生长位置与子宫壁各层的关系可分为3类(图1)：

　　(1)肌壁间子宫肌瘤(intramural myoma)：此类肌瘤最多见，占总数的60%～70%。肌瘤位于子宫肌层内，周围为正常肌层包绕，肌瘤与肌壁间界限清楚，被挤压的周围肌壁的结缔组织束形成“假包膜”。肌瘤可单个或多个，大小不一。肌瘤小者子宫形状无明显改变，肌瘤大者可使子宫增大或使之变形而呈不规则状，宫腔也随之变形。

　　(2)浆膜下子宫肌瘤(subserous myoma)：肌瘤向子宫表面突出，其表面仅覆盖少许肌壁及浆膜层时，称为“浆膜下子宫肌瘤”。有时肌瘤仅有一蒂与子宫壁相连，称为带蒂浆膜下肌瘤(pedunculate myoma)。带蒂浆膜下子宫肌瘤可发生蒂扭转，肿瘤坏死脱落，并与邻近器官粘连，从而获得血供而生长，称为寄生性肌瘤(parasitic myoma)。肌瘤长在子宫侧壁并向阔韧带内生长时，称为阔韧带内肌瘤(intraligamentary myoma)。浆膜下肌瘤占肌瘤总数的20%～30%。

　　(3)黏膜下子宫肌瘤(submucous myoma)：近宫腔的肌壁间肌瘤向宫腔方向生长，其表面覆盖子宫内膜者，称为黏膜下子宫肌瘤。因其突向宫腔而使宫腔变形，有时带蒂，蒂长的肌瘤甚至可突出于宫颈口外。肌瘤表面的内膜可有出血、坏死、继发感染。

　　以上各类肌瘤可单独发生亦可同时发生。2个或2个以上肌瘤发生在同一子宫者，称为多发性子宫肌瘤。

　　典型肌瘤为实质性球形肿块，表面光滑且与周围肌组织有明显界限。肌瘤虽无包膜，但由于肌瘤周围的子宫肌层受压而形成假包膜，其与肌瘤间有一层疏松网隙区域，切开此包膜后肌瘤即会跃出，易于剥除。血管由外穿入假包膜供给肌瘤营养，肌瘤越大，血管越粗，假包膜中的血管呈放射状排列，瘤壁缺乏外膜，受压后易引起循环障碍而使肌瘤发生各种退行性变。一般肌瘤呈白色、质硬、剖面呈灰白色漩涡状线纹，略显不平。肌瘤含纤维组织越多，肌瘤越白而坚硬。

　　2.显微镜检查 肌瘤由平滑肌组成。胞质内有肌原纤维，细胞束向不同方向排列，形成漩涡状。纵切面细胞呈梭形，大小较一致。胞质呈伊红色，核呈杆状，两端较钝。若为横切面则细胞呈圆形或多边形，胞质丰富，核圆位于中央。肌瘤中含有不等数量的胶原纤维。

　　3.特殊组织类型

　　(1)富细胞平滑肌瘤(cellular leiomyoma)：肿瘤中有丰富的平滑肌细胞，排列紧密，细胞大小及形态尚一致，仅个别细胞有异形，偶见核分裂象1～4个/10个高倍视野。

　　(2)奇怪型平滑肌瘤(bizarre leiomyoma)：肿瘤以圆形或多边形细胞为主，胞质嗜酸，核周呈透亮空隙。其特征为细胞多形性，核异型甚至出现巨核细胞。无分裂象可见。临床呈良性表现。

　　(3)血管平滑肌瘤(angio-myoma)：平滑肌瘤中血管丰富，瘤细胞围绕血管排列，与血管平滑肌紧密相连。肿瘤切面色泽较红。

　　(4)上皮样平滑肌瘤(epitheliod leiomyoma)：平滑肌瘤以圆或多变形细胞组成，常排列成上皮样索或巢。肌瘤呈黄或灰色。应注意其边缘部分是否有肌层浸润，若有浸润应视为恶性。

　　(5)神经纤维样平滑肌瘤：肿瘤细胞核呈栅栏状排列，像神经纤维瘤。

　　4.平滑肌瘤的几种特殊生长方式

　　(1)脉管内平滑肌瘤病(intravascular leiomyomatosis)：子宫平滑肌瘤组织可以进入静脉或淋巴管内，称为脉管内平滑肌瘤病。以进入静脉管内多见。脉管内平滑肌瘤在组织形态上是良性的，但在临床上平滑肌瘤可呈蠕虫状生长入下腔静脉，可引起死亡。国内外文献均有过平滑肌瘤长入下腔静脉进入右心房引起心力衰竭的报道。

　　静脉内瘤体组织呈灰白色息肉状、丛状或蠕虫样索条，这种脉管内平滑肌瘤可以从血管内拉出，可以游离存在，亦可与肌壁相连。显微镜检瘤体由良性平滑肌所组成，生长在内衬内皮细胞的脉管内。有学者认为其组织发生来源于血管壁本身的平滑肌组织，有的学者认为是肌瘤组织浸润至肌层中的血管内。该肿瘤细胞中富有雌激素受体，内源性雌激素在复发中起一定作用，故对一些不能完全切除的病例，不宜保留卵巢。

　　(2)腹膜播散性平滑肌瘤病(leiomyomatosis peritonealis disseminata)：多见于妊娠期，与性激素的刺激有关。肿瘤可发生于卵巢、圆韧带、内生殖器浆膜面、大网膜、肠系膜及胃肠壁等处，酷似恶性肿瘤的种植及转移。大体形态与肌瘤一样呈结节状、质地坚硬、表面光滑。组织学上为良性平滑肌瘤，很少有分裂象，无浸润性生长。其组织发生不明，有认为是腹膜下的间叶组织可以化生为平滑肌组织，激素促进其增生成结节状生长，也有学者认为是同源多中心性平滑肌瘤的发展。行全子宫及双附件切除术后，去除特殊激素的刺激，腹腔病灶常可消退。妊娠期腹膜播散性平滑肌瘤在妊娠结束后亦可部分或完全自然消退。

　　(3)良性转移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma)：较罕见。除子宫肌瘤外，还可合并肺、肾、四肢横纹肌、淋巴结等处转移。临床上呈现相应部位的各种症状，患者常有多年前因子宫肌瘤而切除子宫的病史。组织学上显示良性平滑肌瘤相同的组织改变。当临床上发生播散和转移时，需要除外确实无恶变时才能肯定是良性转移性平滑肌瘤。

　　5.变性 当肌瘤生长较快或瘤蒂形成后，易造成血供不足和营养缺乏，使肌瘤失去原有的典型结构及外观，称为变性(degenemtion)。变性可分为良性变性和恶性变性两类。

　　(1)良性变性：

　　①玻璃样变性：肌瘤血供不足，部分组织水肿变软，失去漩涡状纹理，呈光滑的灰白色透明外观。镜检可见宽带状透明结缔组织，偶见肌细胞阴影。此类变性最多见，一般进展缓慢，不引起临床症状。

　　②囊性变性：玻璃样变性进一步发展，组织液化，形成内含黏液样或透明液体的囊腔。若囊腔较大，可使整个肌瘤变软如囊肿。镜检可见有不规则空隙，囊腔由透明变性的肌瘤组织构成，内壁无上皮衬托，有别于真正的囊肿。

　　③红色变性：多见于妊娠期和产褥期。肌瘤体积迅速增大，表现为缺血、梗死、淤血、血栓阻塞及溶血。血溢入瘤体，肌瘤呈红色，似生牛肉状，失去原漩涡状结构。镜下见假包膜内大静脉及瘤体小静脉有栓塞，并有溶血，肌细胞减少，有较多脂肪小球沉积。

　　④脂肪变性：多见于绝经后妇女的肌瘤中，剖面呈黄色，漩涡状结构消失，用特殊染色法镜下可见变性区为均匀的无细胞结构，脂肪组织沉积，有脂肪溶解形成的空泡。

　　⑤钙化：多见于蒂部狭小，血供不足的浆膜下肌瘤。脂肪变性后分解成三酰甘油，再与钙盐结合成碳酸钙石，可在肌瘤周围形成钙化外壳，也可播散于整个瘤体，使子宫坚硬如石，形成所谓子宫石。镜下钙化区为层状沉积，呈圆形或不规则形，苏木精染色有深蓝色的微细颗粒浸润。

　　(2)恶性变性：子宫肌瘤恶变即为肉瘤变，发生率低，占子宫肌瘤的0.5%左右，多见于年龄较大妇女。因无明显症状而易被忽视。病变区域组织呈灰黄色，质软如生鱼肉样。肿瘤生长较快，因此肌瘤在短期内迅速增大或伴有不规则阴道流血者应考虑有肉瘤变可能，若绝经妇女肌瘤有增大趋势，更应警惕恶变可能。