1.尿液检查 可见尿蛋白，尿中出现M蛋白的患者同时出现大量蛋白尿，而尿检查发现单克隆异常蛋白的阳性率可到86%，偶见镜下血尿，尿沉渣有颗粒或脂肪管型。
2.血液生化检查 可见纤维蛋白原减少、纤溶亢进及凝血因子缺乏，外周血发现Howell-Jolly小体，提示脾脏受累。重者可见肝功异常，出现黄疸少见。
3.约2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白，免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白。免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断，患者尿中有本-周蛋白，能与κ链和λ链的抗血清起反应，而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应。
4.测定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来，血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发性淀粉样变性。在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、结核、肿瘤，及慢性感染急性期时，SAA均升高且同时伴C-反应蛋白升高，故SAA高低可用以区别感染是否活动期，SAA>0.2μg/ml 见于活动炎症，感染控制后SAA水平降低。长程透析患者有骨病表现时，血中β2-M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。
5.病理学检查 病理学检查是确诊的最可靠方法。内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高。蛋白尿明显者，肾脏活检阳性率接近为100%。肾活检后易出血，但不如肝活检出血严重，故目前认为肾活检较肝活检更为可取，已成为诊断肾淀粉样变性病的主要手段。肝活检阳性率低，仅为50%，有导致大出血的危险，应慎重。骨髓活检的阳性率约为50%。直肠黏膜活检取材要深，应包括黏膜的固有层，阳性率为73%。在AL、或AA型淀粉样变性病，抽吸的腹壁脂肪亦可见淀粉样蛋白沉积，诊断阳性率为70%～80%。其他可能的组织检查部位有牙龈、皮肤(低敏感性)、胃黏膜和小肠，通过内镜下刷擦细胞学和活检，可提高胃检查的阳性率，腕管放松后切除的滑膜组织肯定是阳性的，但通常这些组织不作诊断评价。
活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红之亲和力小，着色试验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色试验为阳性，故可用此法鉴别病变系由AA蛋白或AL蛋白所致，故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性。
骨活检是早期诊断Aβ2-M沉积于骨的最好方法，高锰酸钾-刚果红染色为阳性。而在AA或AF淀粉样蛋白则染色阴性有助于鉴别诊断。电镜下如见到排列弯曲不规则，直径为8～10nm的淀粉样纤维则可确诊。
(1)光学显微镜检查：原发性与继发性淀粉样变性病的肾脏组织学表现是相似的，早期肾小球的变化不明显，只根据特殊的染色作出正确诊断，在肾小球膜、外周毛细血管壁和血管的沉积物，用刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下为苹果绿色双析光现象。苏木精-紫罗兰染色呈变色现象，硫黄素-T染色在紫外线下可见荧光。在直肠、叶间血管、小动脉、集合管和细胞间质，应用厚片可观察到相近的淀粉样沉积物，细胞间质的沉积物可能与小管功能不全有关，如肾性糖尿或损害小管重吸收HCO3-。
在HE染色片上，肾小球膜表现为一种凝固的嗜曙红的物质，随着病情的加重，肾小球变成少细胞和被淀粉样沉积物所代替。在此阶段，标准光学显微镜下，不易区分糖尿病肾小球硬化症、轻链沉积病和非特异性慢性肾小球肾炎。在一些患者，毛细血管壁明显增厚，银染色阳性呈钉状，为假特发性膜性肾病。在家族性Ostertaag变体病中，淀粉样沉积物周围有巨细胞。肾小管内有淀粉样管型。
(2)荧光免疫检查：其表现各异，但最常见的是在毛细血管内和肾小球膜发现对Ig、轻链和C3弱染色的无定形团块。Gallo等应用荧光免疫检查和抗Ig血清、抗轻链蛋白血清和抗AA蛋白血清进行鉴别AA和AL型。其他蛋白包括白蛋白及纤维蛋白原，也在沉积物中发现。荧光免疫检查的表现对诊断没有足够的特异性，而在原发性淀粉样变性病的沉积物中，可发现相应的轻链。
(3)电镜检查：超微结构的表现对淀粉样变的确诊有重大的价值。其特征的病变是见直径为 8～10nm细纤维呈杂乱或成束排列，由于其缺乏周期性，因而很易与胶原纤维鉴别，其可出现在肾小球膜、上皮下或内皮下的基底膜内。轻微病变时，只有肾小球膜受累，随着病情的加重，淀粉样纤维沉积之处的毛细血管壁也受累。在内皮下偶尔有针刺状排列的沉积物。一组研究认为纤维状的淀粉样沉积物很可能是由AA 型淀粉样变组成，颗粒状淀粉样沉积物很可能是由AL型组成。
6.刚果红试验 此法可用以间接区分淀粉样AA蛋白及AL蛋白，为简便易行的辅助诊断试验。淀粉样蛋白用5%高锰酸钾氧化后，再加 刚果红染色，因AL蛋白与刚果红亲和力大，故刚果红着色且不易褪色，但AA蛋白与刚果红亲和力差，故用刚果红染色则不易着色。注入一定量的刚果红后，正常人1h吸收率为10%，肾小球肾炎1h吸收率为20%，肾病时为40%。而肾淀粉样变者，20min吸收率为30%，如1h吸收率大于60%为阳性。对早期原发性淀粉样变性病的诊断意义不大，因早期受累脏器的淀粉样物质沉积少，对刚果红的吸收少，故常为阴性结果。此外，肝病血清白蛋白低时影响吸收率;大量蛋白尿者计算吸收率时应排除尿中吸收的刚果红的量。该方法可靠性较差，现已很少应用。
7.淀粉样蛋白的氨基酸序列分析 淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。
8.其他检查
(1)X线腹部平片、超声波检查或静脉肾盂造影：如见肾影增大(特别是合并肾静脉血栓时)可助诊断，但肾影大小正常或晚期肾影缩小，亦不能排除诊断。
(2)肾静脉造影有助于诊断肾静脉血栓形成。
(3)放射性核素扫描：已应用来确定淀粉样变性。99mTc-dimercaptosuccinate
(9mTc-DMSA)可被近端肾小管重吸收。当肾小管及肾间质受累时，近端小管重吸收功能减退，对99mTc-DMSA的摄取减少，但缺少分析的敏感性而不用。应用123I标记的血清淀粉样P物质来诊断AA和AL型淀粉样变，有很好的前景。有报道静脉内注射放射性β2-M来检测包含β2-M的淀粉样变。
(4)二维超声心动图在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性。
