术前放置鼻胃管减压，纠正脱水与电解质失衡，适量补充血容量，保暖，给予维生素K和抗生素。
术时必须仔细探查有无其他先天性畸形，如肠旋转不良和环状胰腺，闭锁远端需注入生理盐水使之扩张，顺序检查全部小肠，有无多发性闭锁与狭窄。根据畸形情况选择术式，隔膜型闭锁应用隔膜切除术，作切除时须慎防损伤胆总管入口处。十二指肠近远两端相当接近，或同时有环状胰腺者，可作十二指肠十二指肠吻合术。十二指肠远端闭锁与狭窄可选择十二指肠空肠吻合术，但术后可产生盲端综合征。亦可用十二指肠裁剪法，将扩张段肠管用裁剪法整形吻合，可以早期恢复十二指肠的有效蠕动，提早进食日期，减少并发症。
有人主张胃造瘘可保证胃排空，防止误吸，并可将胃管通过吻合口进入空肠，早日喂养。亦可在空肠放置导管，术后立即灌输营养液，促使康复。
十二指肠闭锁的处理相当困难，疗效至今尚不满意，死亡率在50%左右，预后与确诊时间、畸形程度、多发性闭锁、严重合并畸形、早产儿或低体重儿等因素有关。