大多数成神经细胞瘤的病因尚不清楚。但是博拉格质子中心发现相关研究人员已经发现神经母细胞瘤细胞与正常神经母细胞（神经细胞的早期形式）之间存在重要差异。他们还发现可能对治疗有反应的神经母细胞瘤与预后差的患者（前景）存在差异。这些差异（称为 预后标记）有时有助于选择最佳治疗。

神经细胞和肾上腺髓质（中央）的细胞都是从胎儿神经母细胞发育而来。正常胎儿成神经细胞不能成为成熟的神经细胞或肾上腺髓质细胞时，神经母细胞瘤就会发展。相反，他们继续增长和分化。

神经细胞在出生时可能并不完全成熟。事实上，研究表明，一些3个月以下婴儿的肾上腺中有少量成神经细胞。其中大部分最终成熟为神经细胞或者简单地死亡并且不形成成神经细胞瘤。有时，留在幼小婴儿体内的神经细胞继续生长，然后形成肿瘤。有些甚至可以传播到身体的其他部位。但许多这些肿瘤仍会最终成熟为神经组织或自行消失。

然而，随着孩子年龄的增长，这些细胞变得不太可能成熟，并且更可能成长为癌症。到神经母细胞瘤大到足以感觉到或引起症状时，大多数人不能再自己成熟，并且除非被治疗，否则会成长和扩散。

一些成神经细胞成熟和停止生长的失败是由于细胞内的异常DNA。DNA是构成我们基因的每个细胞中的化学物质- 我们细胞如何运作的说明。我们细胞内的DNA存在于称为染色体的长串状结构中。

一些基因包含控制细胞生长，分裂成新细胞和死亡的指示。某些帮助细胞生长，分裂或维持生命的基因称为癌基因。其他减缓细胞分裂或导致细胞在适当时间死亡的细胞称为肿瘤抑制基因。癌症可能由打开癌基因或关闭肿瘤抑制基因的DNA变化引起。这些基因变化可以从父母身上遗传下来（有时儿童癌症就是这种情况），或者他们可能发生在一个人的一生中，因为细胞在体内分裂而形成新细胞。

在大多数情况下，神经母细胞瘤细胞会发生染色体改变（例如染色体过多或过少或染色体部分缺失），可能影响某些基因。科学家们仍在试图确定哪些基因受到这些染色体变化的影响，以及这些变化如何影响神经母细胞瘤细胞的生长。

在极少数情况下，神经母细胞瘤似乎是由于父母遗传的基因改变而发生的。ALK癌基因的遗传变化似乎解释了大多数遗传性神经母细胞瘤的病例。少数遗传性神经母细胞瘤是PHOX2B的变化引起的，PHOX2B是一种通常能帮助神经细胞成熟的基因。

尽管如此，大多数成神经细胞瘤不是由遗传性DNA改变引起的。它们是在儿童发育早期发生的基因改变的结果，通常在出生前发生。这些变化只发生在儿童的癌细胞中，所以他们不会被传染给他或她的孩子。例如，约10％至15％的散发性（非遗传性）成神经细胞瘤在ALK基因中有变化。但在许多神经母细胞瘤中，确切的受影响基因尚不清楚。

一些基因改变似乎影响神经母细胞瘤可能增长的速度。例如，成神经细胞瘤细胞有时会有额外的称为MYCN的致癌基因拷贝，这通常表明肿瘤将迅速生长并且更难以治疗。另一方面，NTRK1基因（其产生TrkA蛋白）在具有更好前景的神经母细胞瘤细胞中通常过于活跃。最近研究人员发现，大龄儿童的神经母细胞瘤细胞更可能在ATRX肿瘤抑制基因中发生变化。这种基因改变的肿瘤往往生长得更慢，但它们也很难治愈。这可能有助于解释为什么年龄较小的成神经细胞瘤患儿的长期疗效往往优于年龄较大的儿童。

博拉格质子中心发现有些研究人员已经发现了一些可能导致神经母细胞瘤的基因改变，但目前还不清楚导致这些改变的原因。一些基因改变可能会被遗传。有些人可能有未知的外部原因，但其他人可能只是随机事件，有时发生在细胞内部，没有外部原因。目前还没有任何已知的与生活方式相关的或环境因素的神经母细胞瘤。