(一)发病原因
NF是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害，可归类于神经皮肤综合征，根据临床表现和基因定位，分为神经纤维瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。NFⅠ主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因位于染色体 17q11.2。NFⅡ又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因位于染色体22q。本病为常染色体显性遗传疾病，患者子女中约半数可发病。NF的发生可能由于基因突变，使具有生长调节的基因功能丧失，从而使该细胞失去控制而增生为肿瘤。是生长在神经干处的以纤维细胞为主的良性肿瘤。NFⅠ基因组跨度 350Kb，cDNA长11Kb，含59个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neutofibronin)，分布在神经元。除5型NF可能为后合子体细胞突变(post-zygotic somatic mutation)外，约50%病例代表新的基因突变。NFⅠ基因是一肿瘤抑制基因，发生易位、缺失、重排或点突变时肿瘤抑制功能丧失而致病。1型NF的基因在染色体17q11.2的中心周围区，该基因编码的神经纤维瘤素 (neurofibromin)是一种由ras蛋白转变来的蛋白，具有生长调节机能。2型NF的基因位于染色体22q11-q13的长臂上，其基因编码的神经鞘瘤素(schwannomin)是一种将肌动蛋白支架(aclincytoskeleton)连接到细胞表面的糖蛋白，亦起着生长调节的作用。NF Ⅱ基因缺失突变引起Schwann细胞瘤和脑膜瘤。
(二)发病机制
本病的发病机制未明，可能是神经嵴发育异常。晚近认为与神经生长因子生成过多或活性过高，促使神经纤维异常增殖，导致肿瘤生长有关。主要病理特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFⅠ神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根，尤其马尾;脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤，颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤，肿瘤大小不等，成梭性细胞排列，细胞核似栅栏状。
1.大体所见 神经纤维瘤并不都与大神经干相连系，亦可起于很小的无髓纤维。有疏松透亮薄包膜，其外无或有轻反应区。在侵袭性纤维瘤病可浸润周围正常组织，钝性剥离很难达到囊外边缘囊块切除。如肿瘤连于主要神经干上，常侵及神经组织，在囊外分离时，可见神经纤维进入及穿出肿瘤，而不像神经鞘瘤，不侵及神经纤维，不损伤神经很难整块切除。大肿瘤多为Ⅲ期病变，瘤内退变成囊腔含有黄色液体者亦常见。神经纤维瘤无包膜，但界限较清楚。位于真皮和皮下组织内，瘤体主要由神经膜细胞和神经鞘细胞组成，并可见很多增生的神经轴索和丰富的小血管。其中的纤维组织较细，排列紧密，轻度卷曲而成波浪状(如图1所示)。有时可见纤维发生黏液变性。牛奶咖啡色斑中表皮基底细胞层黑色素增多，可见巨大的色素颗粒。
2.镜下形态 电镜检查表明这些肿瘤是由成纤维细胞或周围神经的神经膜细胞增生而形成的。主要表现是疏松的梭形细胞产生细纤维状嗜伊红基质，呈起伏的波浪状，有规律性，有吞噬细胞，含有脂质及含铁血黄素;亦有Verocay小体、血管增生、成熟脂肪、成熟纤维结节等，称为混合型神经纤维瘤。NFⅡ多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，常见巨核细胞。
组织病理检查可见两类病理(图2)改变。
(1)皮肤神经纤维瘤：肿瘤无包膜，由神经衣细胞和神经鞘细胞构成，神经衣细胞为未成熟的胶原纤维束，束内原纤维较细，有些纤维间有黏液。神经鞘细胞呈细长菱形或略弯曲呈波形，胞界不清，胞质呈淡嗜伊红性，两端有明显的长短不一的丝状突;胞核常深染，大都与胶原纤维束疏松平行排列呈波形或涡纹状。
(2)皮下丛状神经纤维瘤：侵犯周围大神经，并见不规则形神经束。增生的神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索，周围为黏液样无定形间质。
免疫组化神经纤维瘤根据其主要细胞类型而有不同的抗原表达。S-100蛋白及4型胶原对神经鞘细胞呈阳性表达，表皮膜抗原对神经衣细胞呈阳性表达，vimentin对成纤维细胞和神经鞘细胞呈阳性表达，神经丝和髓磷脂碱性蛋白对轴突和髓磷脂鞘呈阳性表达。
此外，本病还可有脑膜膨出、脊髓空洞症、和先天性畸形等病变。有些病人尚有神经系统以外的病损，如代谢性骨病引起骨质增生、颅孔闭塞、因正常骨质被成纤维细胞和纤维细胞所取代而使骨质稀疏、囊肿形成;以及先天性脊柱异常、骨囊肿、胫骨假关节形成;也可有某一肢体及半侧舌或面部的肥大、脊柱侧弯等。还有报告大脑皮质组织学异常、灰质异位岛区和局限性神经胶质增生等，这可能是产生智力迟钝的原因。
肿瘤通常为良性，且生长缓慢。大约3%～4%可发生恶变，尤其大型丛状神经瘤更有恶变可能。恶变多为周围性肿瘤，中枢的肿瘤极少有恶变。皮肤纤维瘤和纤维软瘤系由纤维组织增生所形成。多位于真皮或皮下组织，无细胞膜，皮肤色素斑由表皮基底细胞层内黑色素沉积所致。