2013-03-24 21:31:51
(一)治疗
1.性激素替代治疗 性激素替代治疗是IHH的基本治疗措施。性激素替代治疗的目的是促进第二性征的发育和维持性功能。替代治疗的原则是模拟正常的青春期过程，正常的青春期一般历时4～5年。因此，替代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增量至成人常规剂量，持续3～4年。
(1)睾酮替代治疗：男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始，可供选择的睾酮制剂包括口服剂、肌内注射剂和皮肤贴剂。
十一酸睾酮(TU)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有较强的嗜脂性。口服剂在口服后和脂肪微粒一起在小肠经淋巴系统吸收，然后进入体循环，避免了其他口服睾酮制剂在肝脏被灭活(首过效应)和肝毒性的缺点。口服后血浆达峰时间有明显的个体差异，平均约为4h，在体内酯键被降解而释放出睾酮。连续服用后，血浆睾酮水平逐渐升高，在2～3周后达到平高，并长期保持稳定。十一酸睾酮注射剂单剂肌内注射后血浆睾酮达峰时间约在第7天，第21天后恢复到注射前水平。替代治疗开始剂量为口服剂40mg/d，肌注剂每4周50～100mg，9～12个月后逐渐增加剂量至120～160mg/d，分2次口服或200mg，每2～3周肌注1次。持续3～4年。此后可适当减少剂量，以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。
庚酸睾酮(testoserone enanthate)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注剂，肌注后的吸收、分布和降解代谢和十一酸睾酮注射剂相似。替代治疗剂量开始每4周肌注50～100mg，9～12个月后增量到200mg，每2～3周肌注1次，连续3～4年。
睾酮皮肤贴剂：每贴每天释出睾酮4～6mg，每天一贴，贴于阴囊或其他部位皮肤，可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆睾酮浓度，但费用较高。
睾酮长期替代治疗可以产生的不良反应包括痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛、性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛、寒战)、下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕、腹痛、腹泻、便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘、神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)、脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感、注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。
(2)雌激素替代治疗：女孩的雌激素替代治疗在13岁开始，目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退出血。常用雌激素为炔雌醇(乙炔雌二醇)和结合雌激素，炔雌醇(乙炔雌二醇)的化学结构为19去甲孕-1，3，5-三烯-20炔-3，17α-二醇，是一种强效的口服雌激素，其活性为雌二醇的8倍，己烯雌酚的20倍。口服后达峰时间约为2h，t1/2为6～14h，生物利用度50%。结合雌激素是从妊娠马尿中提取出来的复合成分雌激素，主要成分是雌酮、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮，其他含量较少的成分还有17α-雌二醇、马萘雌酮和17α-二氢马萘雌酮等。开始剂量炔雌醇5μg/d或结合雌激素0.3mg/d，口服4～6个月或出现阴道出血后改为周期治疗：炔雌醇或结合雌激素(剂量同前)每月连服20天，后10天同服甲羟孕酮10mg/d。雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，结合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d，持续2～3年。以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退出血和预防骨质疏松。雌激素的不良反应包括胃肠道反应(恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胆汁郁积性黄疸、胆石症和胰腺炎)，泌尿生殖系统反应(阴道不规则出血、子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加)，乳腺增大、胀痛和触痛，皮肤反应(黄褐斑或黑斑病、多形性红斑、结节红斑、出血性皮疹、头发脱落和多毛等)，中枢神经系统反应(头痛、偏头痛、头晕、郁抑和舞蹈病)，诱发恶性肿瘤(已有报道长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高，在雌激素替代治疗期间应定期检查乳腺。此外，子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险)，心血管系统反应(心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加)和血压增高、体重增加、水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。
2.诱导精子发生或排卵治疗 对IHH患者的治疗策略应该是首先用性激素替代治疗，当他们有生育的要求时，再用促性腺激素，或GnRH脉冲泵治疗。先前的性激素替代治疗不会影响后来诱导精子发生或排卵治疗的疗效。
(1)促性腺激素治疗：常用的促性腺激素是绒促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人绝经后尿促性腺激素)联合治疗。由于尿促性素(HMG)较贵，一般是先注射绒促性素(HCG)。男性IHH患者的绒促性素(HCG)常用剂量为2000U，每周肌注3次，当血清睾酮达到正常范围时，加用尿促性素(HMG)，后者的商品名人尿促性激素pergonal，每瓶含FSH75U和LH75U，每次1瓶，每周注射3次。剂量应个别化，有些患者可能需要较大剂量，而另一些患者，每次肌注常规量的1/3～1/2即能有效地促进睾丸生长和诱导精子发生。达到最佳精子发生的程度约需1年的治疗，此时即有使妻子受孕的可能。如果精子密度较低，则需要借助辅助生殖技术帮助完成受精过程。
女性患者的常用方案为先注射尿促性素(HMG)1～2瓶，每天肌注1次，每月注射10～20天，待卵泡充分生长发育后，在末次注射尿促性素(HMG)12～24h肌注单剂绒促性素(HCG) 0.5万～1万U促排卵。一般诱导排卵的成功率可达90%，借助辅助生育技术，受孕率50%～60%。多胎妊娠率约为20%。最重要的不良反应是卵巢过度刺激综合征，卵巢增大、水肿、腹水、低血压和休克。
(2)GnRH脉冲治疗：应用便携式蠕动泵设定间歇时间、周期性皮下注射GnRH是治疗IHH的一种重要而有效的方法。间隔时间一般设定为90～120min，每次皮下注射的剂量为GnRH(10肽)5～25μg或25ng/kg。男性患者连续应用，一般3个月后会出现青春期的变化，血清LH、FSH和睾酮水平升高至正常成年男子范围，精液中出现成熟的精子。连续治疗约1年具有使妻子受孕的能力。少数患者可能是因为皮下吸收不良，治疗反应差，需要较大剂量，文献报道最大剂量为200ng/kg。女性患者的给药方案有2种，一种是每隔90～120min皮下给药1次，每次给药剂量5～25/μg，每月给药20天。第2种是模拟正常月经周期的脉冲频率，即每60min皮下给药1次，共10天，每90min给药次共7天和每360min给药1次共5天。第2种给药方案较为繁琐，也没有显著提高疗效，不被大多数临床学家看好。GnRH脉冲治疗女性患者的疗效和促性腺激素治疗相当，排卵率约为90%，受孕率50%～60%。女性患者对GnRH亦存在个体反应差异问题，因而GnRH的剂量也需要根据治疗反应进行调整，文献报道女性患者的最大剂量为100ng/kg。有些学者主张采用静脉给药途径，即将蠕动泵连接的注射针头安放在一静脉内。静脉给药途径有减少GnRH的剂量、可获得更接近生理状态的LH和FSH分泌以及较高的排卵率等优点。
(二)预后
1.长期静脉给药治疗会给患者生活带来不便，降低了患者对治疗的顺应性。有发生静脉炎的危险。
2.雌激素替代治疗已有报道，长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高。子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险。
3.心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加。此外可有血压增高、体重增加、水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。