出疹前与其他传染病，如流感，脑炎，脑膜炎，伤寒，中毒性猩红热等早期症状相似，只能根据疫情报告，否则难辨。
典型天花在出疹期主要应与水痘，猴痘及牛痘与副牛痘相鉴别;此外，亦应与皮肤脓疱病相鉴别。
1.水痘(chickenpox) 发热后1～2天内分批出现全身性皮疹，其分布呈向心性，皮疹在1～2 天内经历由斑疹，丘疹，疱疹，继以枯干结痂的阶段，各阶段不同形态的皮疹可同时并存于患者身体的同一部位，典型疱疹呈卵圆形，壁薄易破，疱疹中央部无脐凹;只要没有继发性感染，疱疹不化脓，则愈后不留瘢痕，水痘患者多为婴幼儿，除罹患进行性播散型水痘或内脏型水痘的患者之外，全身症状一般不重。
2.猴痘(monkeypox)。
3.牛痘与副牛痘 牛痘(cowpox)是由牛痘病毒所致的一种传染性疾病，在牛群中流行，亦可传染给人，多发生于与牛相关的饲养场，屠宰场工人，牛痘病毒的生物学特征在很多方面与痘苗病毒相似，牛痘潜伏期为5～7天，皮疹多发生于手指，面部，前臂等处，初起为丘疹，很快变成水疱和脓疱，脓疱有脐凹，周围绕有红晕及水肿，病损表皮坏死较慢，有较多的出血;在表皮下细胞可见胞质内包涵体，但较天花病损的类似包涵体要大，疱疹可为多发性，但数量并不多;可有发热，局部淋巴结炎及淋巴管炎，但病情轻，一般经3～4周即愈， 根据与牛的接触史，数量不多的皮肤疱疹，脐凹性脓疱，全身症状轻等特点，即可做出临床诊断，确诊有赖于进行病毒培养，副牛痘(paravaccinia) 又称挤奶人结节，是由副牛痘病毒(又称假牛痘病毒，pseudocowpox virus)所致的传染性疾病，在牛群中流行，挤奶工人不免用手接触病牛，往往受染;屠宰场工人亦可因此而被感染，接触病牛后，潜伏期5～14天，在手及前臂等部位发生单个或数个皮肤损害，出现暗红色丘疹，后变成结节，无脓疱期，不痛，皮疹一般仅见于手及前臂等接触患病奶牛身体的部位，局部淋巴结可肿大，但全身症状轻微，皮肤损害可经过六期，每期约持续2周，即：
①红色斑丘疹期;
②靶标期，皮疹中心呈红色，外有一白色环，再外围绕以红晕，故其外观有如环形靶标;
③急性渗出期，皮疹明显充血水肿，周围有炎性红晕;
④结节期，皮疹转为质硬无压痛的半球状结节，有些患者皮肤出现结节后，在手，前臂上肢，下腿及颈部等处出现多形性红疹，系一种变态反应的表现，可在1～2周内消退;
⑤乳头状期，结节表面不平，成为乳头瘤状淡红色赘生物，类似化脓性肉芽肿;
⑥消退期：损害自然消退，不留瘢痕，根据副牛痘的上述特点，不难与牛痘鉴别，副牛痘病毒能在牛的组织细胞培养中生长，但不能在猴或人的组织细胞中培养，此亦与牛痘病毒不同，牛痘与副牛痘均无特效疗法，处理原则为对症治疗及防治继发感染。
