主要为严重毒血症状(寒战、高热、乏力、头痛、四肢及腰背部酸痛，体温急剧升高时可出现惊厥、昏迷)、皮肤成批依次出现斑疹、丘疹、疱疹、脓疱，最后结痂、脱痂，遗留痘疤。天花来势凶猛，发展迅速，对未免疫人群感染后15～20天内致死率高达30%。
发病3～5天后，病人的额部、面颊、腕、臂、躯干和下肢出现皮疹。开始为红色斑疹，后变为丘疹，2～3天后丘疹变为疱疹，以后疱疹转为脓疱疹。脓疱疹形成后2～3天，逐渐干缩结成厚痂，约1个月后痂皮开始脱落，遗留下瘢痕，俗称“麻斑”。重型天花病人常伴并发症，如败血症、骨髓炎、脑炎、脑膜炎、肺炎、支气管炎、中耳炎、喉炎、失明、流产等，是天花致人死亡的主要原因。
