糖尿病性肾病治疗

糖尿病性肾病中医治疗方法

　　早期

　　对肝肾气阴两虚型，治以滋补肝肾，益气活血。方用：生地、元参、山萸肉、太子参、葛根、麦冬、丹参、鬼箭羽、牛膝。

　　脾肾气阳两虚型，治以补益脾肾，益气活血。方用：黄芪、党参、猪苓、茯苓、丹参、木瓜、生地、葛根、淫羊藿、泽泻、泽兰、麦冬、当归。

　　心肾气阳两虚型，治以益气养心，通阳活血利水。方用：人参、麦冬、五味子、猪苓、茯苓、丹参、葶苈子、桂枝、泽泻、泽兰、桑白皮、车前子。

　　中期

　　大抵选用生地黄、山茱萸、何首乌、旱莲草、女贞子、麦门冬、黄芪等补之，以黄连、赤芍、丹参、川芎、山楂、木香、砂仁、厚朴、苍术等泻之。兼有肝郁气滞者加柴胡、枳壳、枳实、赤白芍；兼有肺胃燥热口渴明显者加生石膏、知母；兼下焦湿热尿频、尿急、尿热、尿痛者加土茯苓、石苇、生地榆。　　　晚期　　　晚期则用太子参、当归、白术、黄芪、党参、女贞［ＦＳ：ＰＡＧＥ］子、旱莲草、冬虫夏草、沙参、麦门冬、五味子等补之，降浊多选用熟大黄、玄明粉、附子、猪苓、川芎、丹参等。兼血虚症见面色苍白，口唇淡白无华者加生黄芪、当归、枸杞、熟地。

　　其中部分中药参照现代药理研究表明：黄芪可改善肾脏局部血流动力学异常，降低血糖，改善蛋白非酶化，减轻通透性蛋白尿。鬼箭羽能降低血糖，同时明显降低全血粘度，调节血脂代谢，改善血液流变学，减少导致肾小球硬化的病理产物的沉积，减轻肾小球病理损伤。大黄能改善糖尿病肾病糖脂代谢紊乱，影响肾内血流动力学，减轻肾脂质过氧化损伤，减少蛋白尿。

　　在用药方面，还值得一提的是：一方面应注意调节病人的免疫功能，中药主要是补益药物的应用，譬如：补气可用人参、黄芪、党参，四君子汤，补中益气汤。补养类有肉桂、鹿茸、冬虫夏草、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、仙茅、肉苁蓉、八味地黄丸等。

　　另一方面，应注意避免使用有肾脏毒性作用的中药，如关木通、汉防己、斑蝥、雷公藤、蜈蚣、蜂毒、益母草等。

　　（一）治疗

　　１。内科治疗

　　（１）对糖尿病的治疗：高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素，美国糖尿病控制与合并症试验研究（ＤＣＣＴ）和英国前瞻性糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ）结果均表明严格控制高血糖能够降低糖尿病肾病的发生。因此，目前对糖尿病肾病早期的基本治疗，仍是积极地控制糖尿病，包括饮食治疗、应用口服药和胰岛素。

　　饮食治疗：临床和实验研究均观察到高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力，加重高血糖所引起的肾血流动力学改变。低蛋白饮食可使增高的ＧＦＲ下降，延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。因此，目前主张在糖尿病肾病早期即应限制蛋白质摄入量０。８ｇ／（ｋｇ？ｄ），对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不全的病人，除限制钠的摄入外，对蛋白质摄入宜采取“少而精”即限量保质的原则，以每天每公斤体重０。６ｇ／（ｋｇ？ｄ）高生物价值的动物蛋白为主，必要时可适量给予氨基酸、血浆或全血，在胰岛素保证下，可适量增加碳水化合物的入量以保证有足够的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加，脂肪宜选用植物油。

　　口服降糖药治疗：口服药宜选用格列喹酮（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ，ｇｌｕｒｅｎｏｒｍ），此药为第２代磺脲类口服降糖药，口服吸收快而完全，并且主要在肝脏代谢形成羟基化和甲基化的代谢产物９５％通过胆汁从粪便排出，只有不到５％由肾脏排出，因此，对肾脏的影响小而且日剂量范围大１５～２０ｍｇ，对糖尿病肾病早期和临床期均可选用。其次是格列吡嗪（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）也属第２代磺脲类口服降糖药，虽然其代谢产物部分由肾脏排出，但其代谢产物活性弱，故不易引起低血糖反应，比较安全。格列苯脲（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）以及格列齐特（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）的活性代谢产物均部分由肾脏排出，当肾功能不好排出延迟可引起顽固性低血糖反应，尤其是老年人应慎用。氯磺丙脲（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）因其半衰期长（３２ｈ），而且２０％～３０％以原形由肾脏排出，因此，对糖尿病肾病患者禁用。双胍类口服降糖药中的苯乙双胍（降糖灵），因其以原形由尿排出可引起乳酸酸中毒，故对已有蛋白尿的临床糖尿病肾病病人不宜选用。

　　胰岛素的应用：糖尿病控制不良时持续高血糖能使糖尿病肾脏病变发生和进展，因此，为了尽快控制好血糖，对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人，应尽早使用胰岛素，对１型糖尿病病人需要采用胰岛素强化治疗，使血糖能稳定地控制在良好的水平（ＧＨｂＡ１ｃ＜７％）。但应注意当病人出现氮质血症时，要根据对血糖的监测及时减少和调整胰岛素剂量，因为这种情况下病人往往因食欲不好进食减少，另一方面因为胰岛素部分（３０％～４０％）在肾脏代谢，胰岛素由肾小球滤过后，被近端小管细胞摄取并在小管上皮细胞内降解，当肾功能不全尿毒症时，肾脏对胰岛素的降解明显减少，血循环中胰岛素半衰期延长，因而减少了胰岛素的需要量，因此肾功能不全的糖尿病肾病病人，应用胰岛素时应经常监测血糖，及时调整剂量以免发生低血糖。

　　（２）抗高血压治疗：高血压是加速糖尿病肾病进展的重要因素。糖尿病伴微量白蛋白尿者其高血压的发生率明显高于同年龄和性别组的正常人。研究发现收缩压＞１４０ｍｍＨｇ时１型和２型糖尿病每年肾功能下降速度分别为６％和１３。５％，而收缩压＜１４０ｍｍＨｇ时肾功能每年的下降速度１型和２型糖尿病均为１％；控制高血压能够减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程。因此，应力争将血压控制在１３０／８０ｍｍＨｇ以下。

　　高血压一般治疗：应包括限制钠的摄入，戒烟限酒，减轻体重和适当运动，特别是对于肥胖的２型糖尿病人，即使是轻度的减重也有利于血压控制。而大量饮酒可使血压上升和干扰糖尿病的控制。至于限钠对糖尿病高血压的好处甚至超过了给利尿药。

　　高血压药物治疗：糖尿病人降压药目前多主张首选血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、钙离子拮抗药（ＣＣＢ）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。特别是对已有高血压的糖尿病肾病病人，ＡＣＥＩ不仅安全有效，目前证明，此类药降压同时还通过减低肾小球内动脉压而改善ＧＦＲ和减少ＵＡＥ，甚至对血压正常但已有持续性微量白蛋白尿的糖尿病人，也能改善肾功能和减少ＵＡＥ。此外还可能通过增加骨骼肌对胰岛素的敏感性而改善糖尿病的控制。目前常用的ＡＣＥＩ药物有卡托普利、福辛普利、贝那普利、培哚普利、西拉普利、依那普利等，ＡＣＥＩ的副作用包括低血压，特别是当血容量不足或肾血流量低时；可能引起高血钾；引起咳嗽是ＡＣＥＩ的特殊副作用，确切机制尚不明，可能是ＡＣＥＩ能抑制激肽降解，使激肽增加的结果。在使用ＡＣＥＩ的过程中应注意肾功能严重受损的患者ＡＣＥＩ应减量。

　　钙通道阻滞剂在糖尿病肾病的防治作用虽然没有ＡＣＥＩ明确，但也被推荐为治疗糖尿病高血压的一线药。在理论上和动物实验，钙通道阻滞剂抑制钙流通过细胞膜进入胰岛Ｂ细胞而影响胰岛素分泌，但在临床实际应用时，该药小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢，而且这类药没有对中枢神经系统和心血管系统的副作用，也不影响脂代谢。由于其扩张血管作用使肾血流量增加，减少钠潴留，也可能使糖尿病人肾血流动力学和尿蛋白排出得到改善。我们观察到有的糖尿病肾病高血压病人，在合用ＡＣＥＩ与钙通道阻滞剂后取得了明显的降压和减少尿蛋白的效果，因此，对大多数糖尿病肾病高血压病人，可首选ＡＣＥ抑制剂与钙通道阻滞剂合用。

　　新近推出的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ＡＲＢ）如氯沙坦（也叫柯素亚）、缬沙坦、依贝沙坦等能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的作用，而无咳嗽的副作用，已开始在临床上用于糖尿病高血压治疗。

　　其他降压药如β受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌，因为胰岛素释放通过β２肾上腺素能受体，而可能影响糖代谢，故一般选择用于有心跳快的年轻糖尿病高血压病人，或是合并有冠心病心动过速的糖尿病高血压病人。但后者如有充血性心力衰竭时不宜用，因β受体阻滞剂本身对冠心病或心肌病的病人可诱发心力衰竭。至于α受体阻滞剂，如α１受体拮抗药哌唑嗪，对糖尿病高血压有效而不影响糖和脂肪代谢，可用于治疗糖尿病高血压，但要注意用哌唑嗪初剂时可先暂时停用其他降压药，并最好在睡前服，长期服用有引起钠潴留的问题，往往需加利尿剂。可乐定和甲基多巴对糖尿病高血压也有效，但它们同属于α受体兴奋剂，α２受体兴奋能抑制胰岛素分泌而影响糖代谢。

　　关于利尿剂，糖尿病高血压病人肾功能正常时，可以选用噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂通过增加钠的排出、减少血容量而抗高血压，但有引起低血钾、影响胰岛素分泌和糖代谢、和使低密度（ＬＤＬ）和极低密度（ＶＬＤＬ）脂蛋白增高等不良作用，噻嗪类利尿药的这些副作用存在量效关系，因此，强调用小剂量２５～５０ｍｇ／ｄ。对肾功能不全的病人则可选用襻利尿剂。

　　（３）其他药物治疗探索：如前所述，动物实验证明慢性高血糖状态下醛糖还原酶活性增高，使醛糖和肌醇增加，使胶原的非酶糖化增加，这些是使糖尿病肾病ＧＢＭ增厚的原因之一。醛糖还原酶抑制剂如Ｓｏｂｉｎｉｌ能使糖尿病鼠早期ＧＦＲ改变恢复正常。此外，糖尿病病人前列腺素合成也增加，并可能参与糖尿病肾病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过，因此，前列腺素合成抑制剂可消除糖尿病肾病早期肾小球血流动力学改变。已有人在糖尿病鼠模型中试用血栓素合成抑制剂－ＵＫ３８４８５治疗，观察到ＵＡＥ下降，但作用不持久停药后又上升。目前，尚在实验研究中的药物还有氨基胍，它能抑制胶原糖化蛋白共价交联形成的作用，以及抑制非酶糖化终产物的形成将来也有可能用于糖尿病肾病的治疗。

　　总之，对初期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病，目前有效的干预性治疗，首先是尽一切可能控制血糖接近正常（ＧＨｂＡ１ｃ＜７％）；第二是控制血压（＜１３０／８０ｍｍＨｇ＝，首选ＡＣＥＩ、ＡＲＢ；第三限制蛋白质入量不超过０。８ｇ／（ｋｇ？ｄ）。

　　２。透析治疗　对终末期糖尿病肾病目前比较理想的治疗措施是同时进行胰、肾移植，但限于各种条件只有很少的病人能得到这种治疗，而多数终末期糖尿病肾病人，只能接受透析治疗以延长生命。糖尿病肾病透析治疗目前主要有２种方式，即长期血透和不卧床持续腹膜透析（ＣＡＰＤ）。

　　（１）长期血透：从２０世纪６０年代初期就已开始对晚期糖尿病肾病病人应用透析治疗，近年来接受血透者有所增加。如１９７２年还不到０。５％，１９８１年上升到７。３％，根据１９８８年美国统计因糖尿病肾病肾功能衰竭接受血透者约为新血透病人的２８％。但由于终末期糖尿病肾病除肾脏病变外，几乎同时都合并有其他器官的血管合并症，特别是由于全身性小动脉硬化，血管壁僵硬，血透的血管通道难以建立，动静脉瘘管在糖尿病人保留的时间明显短于非糖尿病人。因此，糖尿病肾病病人血透的存活率，尽管过去１０年有了改善，但仍低于非糖尿病人，据Ｍａｔｓｏｎ与Ｋｊｅｌｌｓｔｒａｎｄ对３６９例长期血透病人的随访分析，３年累积存活率为４５％，５年２５％，１０年为９％，年龄在６０岁以下的１型糖尿病肾病病人血透的存活率２０世纪８０年代较之６０年代有了明显的提高，１年存活率由６０％上升为８５％，３年存活率由３０％上升为６０％，５年存活率由１２％上升到４５％。但Ｊａｃｏｂｓ等报道欧洲１０９８例第１年存活率为６７％，第２年为４９％。１型糖尿病血透病人的死亡率几乎为非糖尿病人的２。５～３倍，死亡原因仍以心血管合并症为主占５１％，其次为中止透析占２４％，感染占１４％，其他如电解质紊乱（高钾或低钾）、高渗性昏迷等约占１１％。血透的预后与糖尿病类型有关，１型病人的存活时间明显短于２型病人，但２型病人有心血管合并症者存活时间短；病人年龄＞６０岁者预后差，６０岁以下则差别不大；至于是否合并有糖尿病视网膜病变对预后关系不大。

　　（２）不卧床连续腹膜透析（ＣＡＰＤ）：近年来，绝大多数终末期糖尿病肾病病人已由血透转向ＣＡＰＤ。这是因为即使患者合并高血压及心血管病，ＣＡＰＤ仍适用，它不增加心脏负荷及应激，却能较好地控制细胞外液容量和高血压。做ＣＡＰＤ还可通过腹腔注射胰岛素控制血糖，避免了皮下注射的痛苦。ＣＡＰＤ操作方便，不像血透那样需要复杂的机器，也避免了血透时肝素化可能引起的合并症。加上费用比血透节省，这些是ＣＡＰＤ目前得到临床广为应用的原因。但是部分病人因长期腹透大量葡萄糖吸收而致高血脂和肥胖，目前正在试用以甘油、氨基酸、木糖醇、明胶或多糖类代替葡萄糖加入透析液作为渗透溶质，但均因比较贵和有某些副作用而未能广泛采用。ＣＡＰＤ的存活率与血透相似，Ｋｈａｎｒａ等报道１型糖尿病肾病１年累积存活率为９２％，２年为７５％，２型组与此相似分别为９０％和７５％，５年的实际存活率为４４％，但是其存活期也比非糖尿病人短，主要是因为糖尿病人合并心血管者明显地多于非糖尿病人。近年，也有用循环式持续腹透（ＣＣＰＤ）者，这需要用一种自动循环机输送透析液，优点是可在家庭夜间进行，１次交换２Ｌ透析液持续２～３ｈ，第２天清晨再补充１次２Ｌ透析液保留腹腔１４～１５ｈ后放出，透析液用２。５％～４。５％葡萄糖以防止过多葡萄糖吸收，也可由透析管向腹腔注入胰岛素控制血糖。ＣＣＰＤ主要推荐用于因白天需工作而不能进行透析的病人。

　　关于开始透析时机的选择，宜稍早于非糖尿病人，合并症严重时应于血肌酐４４０？？ｍｏｌ／Ｌ左右时开始透析，无严重并发症也应于５２８？？ｍｏｌ／Ｌ开始透析。对老年及消瘦患者应以肌酐清除率为准，老年营养不良及肾病综合征时，肌酐清除率１５～２０ｍｌ／ｍｉｎ时接受透析可改善预后。如前所述以年龄在６０岁以下，没有明显的心血管合并症的２型糖尿病肾病病人，透析存活较久。

　　３。肾或胰－肾联合移植　对终末期糖尿病肾病病人，肾移植是目前有效的治疗方法，在美国约占肾移植病人的２０％，欧洲稍低，约占１１％。从１９６９年开始对终末期糖尿病肾病病人行肾移植，最初的报道用尸体肾移植２～３年的存活率与非糖尿病人相似，１９７８年以前的２年存活率仅５４％，比单纯透析治疗的存活率７４％为低。近年来，糖尿病肾移植有了很大改进，特别是自采用环孢素（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）作为主要抑制剂以来，５年存活率尸体肾移植为７９％，活体肾移植为９１％，对比透析的５年存活率仅４３％。活体肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植。但总的来讲肾移植存活率糖尿病人约比非糖尿病人低１０％。单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其他的糖尿病合并症改善，如已有报道将非糖尿病人的肾移植给糖尿病人后，移植肾再度发生糖尿病肾病而导致尿毒症。另有１例非糖尿病肾在移植给非糖尿病受者后，由于预防排斥反应给予肾上腺皮质激素诱发类固醇性糖尿病，其移植肾也出现了糖尿病特征性的结节性肾小球硬化病变。因此，早自２０世纪６０年代末就开始了胰－肾双器官联合移植（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｐａｎｃｒｅａｓ－ｋｉｄｎｅｙ　ｔｒａｎｓｐｌａｔａｔｉｏｎ，ＳＰＫ）。近２０年来，由于手术技术的改进、器官保存条件的改善以及强有力的免疫抑制剂应用于临床，肾移植病人移植物的存活率大大提高，肾、胰腺１年的存活率分别达到８８％和８１％。肾移植病人和移植物３年的存活率，单纯肾移植组分别为７１％和４７％，而胰－肾双移植组分别为７０％和５２％。据对３１例１型终末期糖尿病肾病胰－肾联合移植患者２３个月的随访结果，全部患者糖化血红蛋白和血肌酐水平均恢复正常，其他糖尿病合并症改善，病人的生活质量均优于单纯肾移植者。

　　糖尿病肾移植病人死亡的主要原因是心、脑血管合并症和感染，特别是在移植后的头６个月。糖尿病肾移植病人的泌尿系合并症包括输尿管坏死、膀胱漏尿和神经性膀胱等，远比非糖尿病人多见，据统计前者为１７％，后者仅２。４％。糖尿病尿毒症病人移植前的全身性疾病，特别是肾外血管合并症如心、脑血管病、视网膜病变、糖尿病足等，术前要尽可能地给予治疗，否则会影响移植后合并症的发生和死亡。尽管肾移植目前可能是糖尿病尿毒症病人的最佳选择，但由于供肾来源困难和经济上的原因，实际只有一小部分糖尿病尿毒症病人可以得到这种治疗。因此，对糖尿病肾病最根本的措施，还是尽可能地早期控制好糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。

　　（二）预后

　　糖尿病肾病预后不良，由于其肾脏病变为慢性进行性损害，临床症状出现较晚，一般出现尿蛋白时病程多在１０年以上。现已肯定在糖尿病肾病早期有“隐匿期”，肾小球已有病变，但无任何临床表现，惟一改变只是ＵＡＥ增加。临床糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降，约２５％的病人在６年内，５０％的病人在１０年内，７５％的病人在１５年内发展为终末期肾功能衰竭，从出现尿蛋白到死于尿毒症平均间隔１０年，每天尿蛋白＞３。０ｇ者多在６年内死亡。糖尿病控制不佳、高血糖、高血压和饮食高蛋白均能加速糖尿病肾病病人肾功能的恶化。另外，近年来观察证实吸烟对糖尿病肾病也是一个危险因素，糖尿病吸烟者１９％有蛋白尿，不吸烟者仅８％有蛋白尿。约５％～１５％的糖尿病人发生尿毒症，但年龄在５０岁以下者为４０％～５０％，相对于年龄在２６～４５岁的死亡率最高，是年轻糖尿病人死亡的重要原因。但据美国糖尿病资料系统（ＵＳＲＤＳ）１９９０年的年度报告，糖尿病肾病１９８６～１９８８年在引起终末期肾病的原发病中占第１位，为３２。２％，年龄中位数为６０岁。糖尿病肾病的预后也与其他肾脏病理改变性质有关，弥漫型较结节型糖尿病肾病易进展至尿毒症。