1.动脉瘤性骨囊肿 单发性骨囊肿是中心性膨胀，瘤性骨囊肿系偏心性扩张。骨囊肿发生骨折后，囊内含血性液体或血凝块，每使二者的肉眼病理混淆。甲状旁腺功能亢进多在成年发病，血钙增高可资鉴别。
2.单骨性纤维异样增殖 单骨性纤维异样增殖和单发骨囊肿的影像类似。纤维异样增殖的纤维骨性病变所显示的毛玻璃样影像内有纤细的小梁，放大后尤甚。另外，纤维异样增殖的病变多呈偏心性扩张。
3.巨细胞瘤 单发骨囊肿不应与巨细胞瘤混淆。巨细胞瘤多发生在成人，几乎都是侵犯骺部，其肿瘤细胞系典型的梭形细胞和卵圆形的间质细胞并散有多核巨细胞。骨囊肿虽能看到巨细胞，但看不到间质细胞。
4.嗜伊红肉芽肿 临床表现有疼痛，病变部位多近骨干的中部，大小不如骨囊肿大，新生骨每超出病变区。组织学检查可见嗜伊红白细胞。
5.内生软骨瘤 虽呈囊状，但好发于短管状骨的骨干。软骨瘤内常有点状钙化灶。个别病例不能单靠X线照片而需组织学检查鉴别。