小儿血友病治疗

　　小儿血友病应该如何治疗？

　　（一）治疗

　　本病为先天性遗传性疾病，尚无根治疗法。

　　1.一般治疗 患儿自幼需加强护理，避免外伤及肌内注射，避免使用阿司匹林，非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物，外科手术前，术中，术后应补充所缺乏的凝血因子。

　　2.局部治疗 皮肤外伤，鼻，齿龈出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫，吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处，大而深的伤口清创消毒后，以消毒棉球蘸凝血酶，组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口，并加压包扎，局部冷敷，早期关节出血者，宜卧床休息，患肢夹板固定，置于功能位，冰袋和弹力绷带包扎，严重关节出血在补足所缺乏的因子和严密消毒后，可抽出积血，加压包扎，出血停止，肿痛消失后需进行适当体疗或牵引，防止关节畸形， 3.替代治疗 是治疗血友病的有效方法，目的是将患儿缺乏的因子提高到止血水平。

　　（1）输血及血浆：血友病甲患者宜输新鲜血或新鲜血浆，10ml/kg鲜血可提高患者血浆中因子Ⅷ水平10%，疗效仅维持2天左右，适用于轻型和亚临床型患者，新鲜血浆按1ml/kg输入可提高因子Ⅷ水平2%，每12小时1次，因子Ⅸ体外保存较稳定，血友病乙患者可以输库存5天以内的血浆，每次输入量不宜过多，以10ml/kg为宜，每24小时1次，血友病丙大手术或严重外伤时需用替代疗法，以鲜血或血浆效果为佳，因子Ⅺ在体外较稳定，可用库存血，输入血浆7～20ml/kg可使因子Ⅺ水平提高到25%～50%，手术前输血浆30ml/kg，以后每天5ml/kg或隔天10ml/kg，维持至伤口愈合。

　　（2）冷沉淀物：系从冰冻新鲜血浆中分出，包括原有血浆中3%的血浆蛋白，20%～85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原，各药厂产品及剂量不一，用前应详细参阅说明书，通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100单位（U）计算（1U=1ml正常新鲜血浆所含因子Ⅷ的量），输入1U/kg可提高血浆中因子Ⅷ水平2%，用量因出血轻重，部位不同而有差异，适用于轻，中型血友病甲（表2）。

　　（3）因子Ⅷ浓缩剂：多用人血浆冻干浓缩剂，所需因子Ⅷ的剂量按以下公式计算；所需剂量（U）=体重（kg）×所需提高的水平（%）×0.5，每12小时1次，具体用法见表1。

　　（4）因子Ⅸ浓缩剂：可按1U/kg输入，每24小时1次。

　　（5）重组抗血友病因子：基因工程制备的重组因子Ⅷ，效果好，反应少，不传播病毒性疾病，适用于血友病甲，输入1U/kg可提高因子Ⅷ 2.7%，替代治疗不良反应是约3.6%～25%血友病甲患儿产生因子Ⅷ抗体；1%血友病乙患儿产生因子Ⅸ抗体，经常使用血液制品，使患儿易并发肝炎，艾滋病，足量因子Ⅷ制品治疗后，仍不能控制出血或反而加重，提示有因子Ⅷ抗体存在，机体对外源性因子Ⅷ产生免疫反应，根据患者免疫应答反应的不同分为高反应者（血中抗体效价高）和低反应者（抗体效价低），对这些患者治疗的目的是制止出血，去除抗体，对低反应者可大剂量输入因子Ⅷ，每次50～100U/kg，8～12h 1次，部分用于中和抗体，部分用于维持止血水平，高反应者的治疗包括：

　　①持续性输入因子Ⅷ，每次100U/ml，2次/d，疗程7～10天，

　　②输入凝血酶原复合物（75U/kg，2次/d）或活化凝血酶原复合物（75U/kg，每6～12小时1次），可改善止血功能且止血效果与因子Ⅷ抗体效价无关，但有诱发高凝和血栓的危险，

　　③猪因子Ⅷ浓缩剂，每天20～100U/kg静滴，疗程2～4周，

　　④重组因子Ⅶa，可与组织因子共同作用激活X因子，促进凝血活酶的形成，按70～100μg/kg，每2～4小时静脉给药1次，

　　⑤免疫抑制药，如环磷酰胺，

　　⑥血浆置换术，作为辅助治疗措施，清除因子Ⅷ抗体，产生因子Ⅸ抗体者输入活化凝血酶原复合物及重组因子Ⅶa有效。

　　4.药物治疗

　　（1）凝血酶原复合物：含有因子Ⅸ，适用于血友病乙中，重度出血患者，剂量同因子Ⅷ浓缩剂，每24小时1次，直至达到止血效果，新生儿慎用，因可诱发血栓性栓塞。

　　（2）1-脱氨-8-精氨酸加压素（DDAVP）：可提高因子Ⅷ水平4倍，是轻型血友病患者有效的替代治疗，剂量为0.3～0.4μg/kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，2次/d，每疗程2～5次；或用滴鼻剂，体重低于50kg者，150μg/次滴鼻；超过50kg者，300μg/次滴鼻，2次/d，不良反应有轻微心率加快，颜面潮红，应避免摄入过多液体并监测尿液中药物浓度，以防止低钠血症和脑水肿。

　　（3）抗纤溶疗法：保护少量已形成的凝血块不被溶解，用于黏膜出血及拔牙术后的替代治疗，氨基己酸（EACA）0.1g/kg，4次/d口服，氨甲环酸（AMCA）5mg/kg，3次/d口服；静脉注射5mg/kg，1～2次/d，上述两种药物应在DDAVP治疗或因子Ⅶ替代治疗的情况下使用，连用7天或直至血止，忌与凝血酶原复合物同用，血尿患者不宜使用。

　　（4）其他：达那唑（danazol）是一种合成的17-烷基化雄性激素，男性化作用弱，可提高因子Ⅶ浓度，降低出血倾向，疗效逊于替代疗法，雷尼替丁（Rinitidine）0.1～0.15g/d口服，剂量随年龄递增，疗程4天以上，可提高因子Ⅷ∶C的活性，适用于轻，中型血友病患者，重型患者常无效。

　　5.血友病乙基因治疗 我国于1991年以反转录病毒为载体，进行世界首次血友病乙基因治疗的临床工期实验，取得了成功。

　　6.家庭治疗 欧洲20个血友病治疗中心调查发现52%的患儿是重型血友病，只有29%的是轻型血友病，而在血友病总体人群调查显示轻型血友病为50%～55%，多数学者认为在很多国家中很多轻型血友病患儿容易被漏诊，因此很多轻型血友病患儿得不到及时治疗，在发展中国家此情况尤为突出，对于血友病患儿的治疗，基因治疗可能是治愈该病的惟一方法，但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床，目前预防性治疗被认为是血友病治疗的金标准，然而由于其耗费昂贵，此项治疗在发展中国家尚难开展，家庭治疗在血友病治疗史中具有划时代的意义，目前在国外已广泛推广，除有抑制性抗体，病情不稳定，小于3岁的患儿外，均可使用家庭治疗，血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理，生理，诊断以及治疗知识的教育，并在专业医师的指导下进行注射技术的培训，掌握熟练的操作技术，以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗，以防止大血肿的形成，畸形或残疾的发生，并应该有专业医师定期随访，咨询和指导，近几年来国外已经开展家庭预防性替代治疗，并取得了良好的效果。

　　7.围术期的治疗 血友病患者凡行外科手术，不论是择期手术还是急诊手术，都应做好充分的术前准备，术前必须明确诊断，检测是否存在因子抑制物，并准备充足的血源和因子制剂，在术中和术后要有适当的监测和康复措施，血友病患者手术前应给予足量的替代因子（FⅧ或FⅨ），对于大手术，术前1h应确保因子水平在50%～80%，然后因子水平维持在30%～50%，水平应保持10～14天，口腔手术前同样要求因子水平在50%～80%，为防止发生出血，术后可联合抗纤溶药物治疗7～10天，若术后伤口发生感染，或手术范围广泛，损伤较大，则应延长替代治疗时间，轻型血友病A患者，术前可使用DDAVP，最好与FⅧ联合使用；而轻型的血友病B患者，只能用FⅨ替代治疗。

　　（二）预后

　　预后与临床分型，发作次数，出血部位有关，发病年龄越早，预后越差，重型患儿往往因颅内出血，手术后出血而死亡，但随治疗水平的提高，残疾，夭折者均明显减少。