免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致，下述为免疫缺陷病的常见病因。
1.遗传缺陷 在多个组织表达的单基因缺陷(如共济失调毛细血管扩张症、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等)、局限于免疫系统的单基因缺陷(如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有ε链的T细胞抗原受体异常等)、家族性易感的多因素疾病(如常见的变异型免疫缺陷病)。
2.药物和毒物 免疫抑制剂(如皮质激素、cyclosporine等)、抗惊厥药(如大仑丁)。
3.营养性或代谢性疾病 营养不良、蛋白丢失性肠病(如肠淋巴管扩张症)、维生素缺乏症(如维生素B12缺乏症)、微量元素缺乏(如肠病性肢皮炎伴锌缺乏)。
4.感染 暂时性免疫缺陷(如水痘、风疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性风疹感染)
5.染色体异常 DiGeorge异常(如22q11缺失)、选择性IgA缺乏症(如18-三体)。
从上述可见，免疫缺陷病的病因比较复杂，在临床表现及实验室检查方面，原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别。在临床上，原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷，如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群。此外，同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致，由于这些因素的影响，有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的。
一直以来，为了便于寻找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞、B细胞、巨噬细胞或补体而进行分类，这种分类在临床上有其实用性，但也有其不足之处，很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上，同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱，如性联高IgM综合征有抗体的缺陷，但其缺陷的基因(该基因编码CD40的配体)在激活的T细胞上却是可以表达的。
目前，从细胞生物学的角度(如DNA复制、信息传递以及细胞黏附等)对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视，这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识，也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断。随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断，对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要，因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料，也有助于制定相应的治疗方案。