本病诊断时应与肠激惹综合征、结肠癌、克隆病、泌尿生殖系疾病相鉴别。值得注意的是，少数病人憩室与肠激惹综合征或结肠癌可同时存在。
1.结肠癌
结肠癌与憩室病有较多相似之处：均随年龄增大发病率增加;可发生在任何结肠部位，乙状结肠多发;临床症状相似，如大便习惯改变下腹痛;均可引起梗阻或穿孔;临床病程均较隐匿;均可引起出血鶒。但憩室炎腹痛较剧烈，伴有发热、白细胞增多;结肠癌出血是潜血阳性或少量出血，而憩室病出血可少量、中等量或大量出血。约有20%的憩室病人合并有息肉或肿瘤Boulos等报道23%的憩室病人合并有结肠息肉，8%的憩室病人合并有恶性结肠肿瘤，而钡灌肠对于二者鉴别的假阳性率较高，Forde报道12例病人有11例疑为肿瘤，后经乙状结肠镜检排除了恶性肿瘤。钡灌肠的诊断肿瘤假阳性率为10%～20%。诊断息肉的假阳性率为22%～35%因此对于左侧结肠病变，乙状结肠镜是首选的检查手段。
2.阑尾炎
盲肠憩室炎或乙状结肠的憩室炎位于右下腹时，可出现类似阑尾炎症状，但阑尾炎较憩室炎更为常见，多有转移性腹痛的特点鶒。盲肠憩室炎早期疼痛固定于右髂窝，而不在脐周或上腹部，疼痛亦不是从脐周或上腹部开始，从症状出现到入院时间较长(3～4天)，呕吐少见，恶心和腹泻多见。如果不排除阑尾炎，需进行手术探查如发现有憩室炎，通常一并切除。因此，遇到右下腹疼痛而病因不明确时，可行CT扫描以排除憩室炎。
3.炎症性肠病
结肠炎性疾病和憩室炎均可出现腹痛，大便习惯改变，便血和发热。溃疡性结肠炎易同憩室炎鉴别，溃疡性结肠炎几乎都波及直肠，故直肠镜检即可简单准确地排除溃疡性结肠炎。憩室炎和克罗恩病均可形成窦道、梗阻和脓肿，当造影发现多发的腔内病变和纵形的黏膜下瘘管，则克罗恩病的可能性较大。老年病人的憩室病和克罗恩病较难鉴别时可行灌肠或内镜检查以获正确诊断。
4.消化道出血
憩室并发出血时，症状类似十二指肠溃疡出血，如经直肠排出大量鲜红血液，常伴有低血容量休克表现，应仔细鉴别询问病史、体检、留置胃管、胃镜检查火罐网可排除上消化道出血健康搜索。先天性血管发育不良动静脉畸形毛细血管扩张症、血管病等为下消化道出血病因。憩室病并发大出血，核素扫描和结肠镜检有助于诊断，但选择性肠系膜动脉造影在急性出血时是最可靠、最有确诊意义的检查，根据造影血管走行、分布、造影剂是否外溢和肠管显影判断病灶位置，区别憩室、肿瘤和血管畸形。