尚不明了。目前研究认为，环境因素与遗传特性（易感性）是导致SPA发病的两个重要因素。研究发现，血清阴性脊柱关节病与HLA-B27有密切关联，AS患者中HLA-B27阳性率高达90%～95%，赖特综合征或反应性关节炎为60%～80￥，银屑病关节炎为50%，而正常人群中HLA-B27阳性率仅为4%～8%。在HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中，有10%～27%HLA-B27阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B27与SPA密切相关。以前认为HLA-B27可能是易感基因，也可能是与其他致病基因连锁不平衡而在SPA患者中阳性率增高，但近年在HLA-B27转基因大鼠研究中发现，大鼠在接受了HLA-B27基因后所表现的脊柱关节病以及全身表现与人类SPA酷似，这更支持HLA-B27与SPA的直接相关。但在HLA-B27阳性患者中，仅有2%发生SPA，而在AS患者中，亦有10%患者为HLA-B27阴性，因此认为HLA-B27并非直接致病基因，而是这组疾病的易感基因。感染是血清阴性脊柱关节病发病的另一重要因素。肠道和泌尿道感染后可引发赖特综合征，福氏志贺痢疾杆菌、沙门菌属、耶而森菌和幽门螺杆菌感染可导致反应性关节炎，以及肠道肺炎克雷白杆菌感染与AS相关都支持这一观点。国内研究发现，肺炎克雷白杆菌表面固氮酶第188～193位的6个氨基酸多肽结构与HLA-B27超变区第72～77位6个氨基酸多肽结构相同，提示微生物表达的抗原与B27抗原相似，微生物抗原被视为异物而引起剧烈免疫反应，但同时与自身组织交叉反应引起发病。这一学说称为“分子模拟机制”。其他一些学说认为HLA-B27可能是病原体抗原的受体，与抗原结合后呈递给T细胞而导致发病。另外T细胞受体基因也有可能参与致病过程。