1.全身水肿 引起新生儿全身水肿的原因，除溶血病外还有纯合子珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)、严重的先天性心脏病、大的动静脉畸形、先天性肾病、先天性肝炎、子宫内感染、母亲患糖尿病等，可通过临床表现和血清学检查与这些疾病鉴别。
2.生理性黄疸 ABO溶血病轻症仅出现轻度黄疸，易被视为生理性黄疸而需鉴别。生理性黄疸较本症出现晚、程度轻、不伴有贫血和肝脾大，无全身症状，外周血有核红细胞和网织红细胞不升高。
3.感染 败血症可引起贫血、黄疸、肝脾大，易与溶血病混淆，但败血症有中毒症状、体温变化、血清中结合胆红素亦增高、而无血型抗体等，可进行鉴别。
宫内其他感染，如巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒等也可引起贫血、黄疸、肝脾大，但多伴有视网膜脉络膜炎、颅内钙化，血清相应IgM抗体阳性，Coombs试验阴性。
4.贫血 失血性贫血不伴有黄疸，血型抗体阴性，且常可找到失血的原因，易鉴别。主要应与其他原因引起的溶血性疾病相鉴别，包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷、丙酮酸激酶缺乏、己糖激酶缺乏、球形红细胞增多症、椭圆形红细胞增多症等。主要鉴别点为这些疾病Coombs试验阴性，并出现异形红细胞。
5.Rh溶血病 Rh溶血病与ABO溶血病鉴别。
