新生儿期各种疾病进展到一定程度几乎均会出现反应低下。应详询病史，结合临床症状、体征和相应的实验室、辅助检查，明确诊断和鉴别诊断。
1.中枢神经系统病变
(1)中枢神经系统感染：新生儿化脓性脑膜炎出现反应低下，提示病情增重。常伴有惊厥、前囟紧张和其他感染症状，腰穿可确诊。
(2)缺氧缺血性脑病：多为足月儿，有宫内窘迫和严重窒息史;先表现激惹，以后出现反应低下，生理反射减弱或消失，常伴有惊厥和颅内压增高。脑电图、脑CT和脑B超检查可助鉴别诊断。
2.低体温的鉴别 因寒冷刺激、保温不够，使体温下降致患儿反应低下，复温治疗后，随体温的恢复，反应即转佳;如由于原发疾病较重引起低体温致患儿反应低下，常见严重原发病症和并发症。如新生儿感染性疾病，随病情发展常出现反应低下表现。
(1)新生儿硬肿症：系指新生儿期由多种原因引起的皮肤和皮下脂肪变硬，伴有水肿、低体温的临床综合征。单纯由寒冷引起者又称新生儿寒冷损伤综合征，重症多合并多器官功能损害。临床特征为体温不升、皮肤硬肿和多系统功能损害。
(2)新生儿败血症：临床最大特征是表现缺乏特征性，常以反应低下、拒乳作为最先出现症状，加上病史有宫内感染、产时感染或产后感染史，实验室检查血培养阳性，外周血白细胞增多、血小板数减少，C-反应蛋白明显增加，有助于诊断。
(3)新生儿肺炎：一般状况较差、反应低下，哭声无力、拒奶，呛奶及口吐白沫、呼吸浅快、不规则等，病情变化快，易发生呼吸衰竭、心力衰竭而危及生命。
3.低血糖 各种病因引起的低血糖症(参见新生儿低血糖症)小于胎龄儿及早产儿发生低血糖时，常首先表现反应低下，有时反应低下成为惟一症状。结合病史，生后3天内有进食不足或窒息史等，临床表现特点和血糖监测可作诊断。
4.药物引起 母亲分娩前用过降压药，婴儿生下后反应低下等表现，结合婴儿血镁>1.75mmol/L(3.5mEq/L)即可诊断;母亲分娩前2h内用派替啶等麻醉药，有初生时窒息和生后反应低下表现，可诊断。
新生儿期许多疾病如脱水酸中毒、心功能不全、休克、贫血、颅内出血、21-三体综合征以及急性肾功能衰竭等，均可结合病史、临床特点和实验室检查确诊。