(一)隔离传染源 对本病患者严格执行呼吸道隔离，是重要的预防环节。隔离期自起病开始，为期7周;或痉咳开始，为期4周。密切接触的易感儿(特别在集体机构中)需检疫3周。成人患者需注意避免接触小儿。疫源地只需通风换气。
(二)保护易感者
1、主动免疫 目前常用白百破(DPT，白喉类毒素、百日咳疫苗、破伤风类毒素)三联疫苗，对出生3～6个月的婴儿进行基础免疫，皮下注射三次。在流行期，1个月的患儿即可接受疫苗接种。强调全程免疫，以后再按规定加强。百日咳疫苗偶可引起脑病等神经性反应，故原有脑部疾患或惊厥性疾病、或首剂百日咳疫苗注射后曾有惊厥者，一概不应再予注射。乙型脑炎流行季节也不进行百日咳疫苗注射。现用的全细胞百日咳疫苗虽发挥了一定的作用但效果尚不够理想，免疫后再患百日咳的儿童和成人发病者屡有报道。
无细胞百日咳疫苗：即使用百日咳杆菌的某些组成部分，而不是用全个百日咳杆菌制成的百日咳疫苗，其保护效果较全细胞百日咳疫苗好，同时避免了全细胞疫苗的副反应。1981年日本Sato开始用以百日咳毒素(Pertussiu Toxin PT)和丝状血凝素(Filamentous hemagglutmin FHA)为主要组分的无细胞百日咳疫苗获得成功。英、美、瑞典等国家随后研制各种无细胞百日咳组分的疫苗用于人群最得效果。已证实无论何种无细胞百日咳组分疫苗，百日咳毒素(PT)抗原是必不可少的成分。进一步研究揭示百日咳毒素单克隆抗体(PT-McAb)具有特异性中和体外和体内百日咳毒素的多种生物学活性的特征，同时也具有防御百日咳杆菌感染的保护作用。
2、被动免疫 对幼婴或体弱者，于接触病人后可给百日咳高效价免疫球蛋白，但预防和减轻症状的效果不显著，故应用者少。
(三)药物预防 婴儿接触病人后，即给红霉素每日50mg/kg，分4次口服，连用10～14天，效果较好。