具体病因尚不清楚。现已知道，本组疾病是由于B淋巴细胞的突变，使其合成免疫球蛋白的功能发生紊乱，以致仅产生HC或产生有缺陷的HC，使轻链(LC)和HC不能形成完整的免疫球蛋白，血浆中出现大量无免疫功能的HC。本病肾损害的发病机制可能与原发性淀粉样变或轻链沉积病肾损害发病机制类似。
1.γ重链病 本病约1/4的γ重链病患者并发自身免疫性疾病，以类风湿性关节炎为最常见，其次为自身免疫性溶血性贫血、干燥综合征、系统性红斑狼疮、脉管炎、特发性血小板减少性紫癜及重症肌无力等。自身性免疫性疾病又可促使本病进展，提示慢性抗原刺激可能与本病的发病机制有关，少数患者可有结核及慢性胆囊炎史，或在诊断本病前已有多年高γ-球蛋白血症。
2.α重链病 本病是重链病中最常见类型，寄生虫、细菌、病毒等肠道感染流行区是本病的好发地区，说明其病因与感染有关。此外，本病可能与遗传因素有关。肿瘤病毒也可能起一定的致病作用。前者影响基因，致使IgA重链和轻链间不协调。细胞遗传学发现，α重链病存在14q32及9p11的复合易位。
3.μ重链病 绝大多数患者先有长期慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤病史。