先天性掌跖角化病根据有家族史，多于婴幼儿或青年期发病及掌跖皮肤角化过度的特点，可以做出诊断，并可根据皮损的特点，做出各种分型的诊断。获得性掌跖角化病根据发病年龄、皮损特点，不难做出诊断。
皮损需要与下列疾病作鉴别诊断：
1.胼胝
只发生于足底，局限性片状角化，后天发病，与长期摩擦及受压有关。去除致病因素可自行减轻或消失。
2.皲裂性湿疹
身体其它部位常有湿疹损害，掌跖部皮损可时轻时重。伴有明显瘙痒，并有红斑、丘疹等多形损害。
3.角化过度型手足癣
常单侧发病，或单侧经过很长时间后发展到对侧，有时伴有水疱，瘙痒明显。真菌镜检或培养阳性。
4.进行性对称性红斑角化症
在红斑基础上发生角化过度，可累及四肢受摩擦部位，如膝、肘等。