药物警戒快讯 2015年第1期（总第141期）

加拿大降低佐匹克隆初始剂量以降低次日警觉度损害风险 　　美国警告齐拉西酮的严重皮肤反应 　　澳大利亚发布阿法依泊汀安全性更新 　　英国修改呋喃妥因禁忌症使其可用于肾功能不全的患者 　　澳大利亚警示普瑞巴林的自杀风险 　　新西兰警告托吡酯引起的视野缺损 　　美国数据表明饮酒伴随药物滥用导致死亡事件增多

　　加拿大降低佐匹克隆初始剂量以降低次日警觉度损害风险 2014年11月19日，加拿大卫生部与赛诺菲-安万特(加拿大)公司联合发布致医疗卫生人员的一封信，要求降低佐匹克隆(商品名：IMOVANE)的起始剂量，以减低次日警觉度损害风险。 同其他镇静催眠药物一样，IMOVANE具有中枢神经系统(CNS)抑制作用，可以使次日警觉度降低，对需要警觉性的活动(如驾驶机动车)产生影响。无论患者是否感到完全清醒，该影响都可能存在。即使按说明服用IMOVANE，部分患者的佐匹克隆血药水平仍足以产生该影响。 推荐的IMOVANE起始剂量已减至3.75 mg(7.5 mg片剂的一半)，每晚应于睡前服用一次。每位患者均应服用最低有效剂量。 对于老年患者、肝肾功能损伤患者或者当前正接受强效CYP3A4抑制剂治疗的患者，处方剂量不应超过5 mg。在与其他CNS抑制剂合并用药时，需要调整剂量。 应要求患者，尤其是老年患者以及服用了7.5 mg剂量的患者，至少应在用药后等待12小时方可驾驶机动车或者从事其他需要完全精神警觉性的活动。

　　现有佐匹克隆 7.5 mg相关数据表明驾驶障碍风险升高，评价周期为夜间服药后11个小时，这一数据支持了修改剂量的建议。在老年患者和其他残留血药水平较高的特殊人群(肝肾功能损伤患者)中，该风险较高。而对于某些服用较低剂量的患者，晨间佐匹克隆血药水平也足以产生该影响。因此，所有服用IMOVANE的患者均应重视次日警觉度降低风险。IMOVANE连续治疗通常不应超过7～10天。若连续用药超过2-3周，则需对患者全面进行再评估。

　　更新后的IMOVANE药品各论在加拿大卫生部和赛诺菲-安万特(加拿大)公司的网站上发布。

　　(加拿大卫生部网站)

　　美国警告齐拉西酮的严重皮肤反应

　　2014年12月11日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息，警告抗精神病药物齐拉西酮(以商品名Geodon及其仿制药上市销售)与一种罕见但严重的皮肤反应“嗜酸性粒细胞增多及全身症状相关药物反应”(DRESS)相关，这种皮肤反应可以进展到身体其他部位。

　　齐拉西酮是一种用于治疗精神分裂症和I型双相情感障碍的非典型抗精神病药物。FDA对6例使用齐拉西酮治疗后11天和30天出现DRESS体征和症状的患者的相关信息进行了审核。这些患者中未出现死亡事件。

　　DRESS开始表现为皮疹，随后可扩展至全身各处，其症状可以包括发烧、淋巴结肿胀，以及肝、肾、肺、心脏或者胰腺等器官炎症。DRESS还可导致血液中嗜酸性粒细胞高于正常水平，甚至可以导致死亡。

　　基于该信息，FDA要求Geodon生产商在该药的胶囊、口服混悬液和注射液剂型药品说明书的“警告和注意事项”部分新增加一条有关DRESS的警告。同时提出建议：患者如果出现发烧且伴有皮疹和/或淋巴节肿胀，应立即就医;如果疑似出现DRESS，则应立即停用齐拉西酮。

　　(美国FDA网站)

　　澳大利亚发布阿法依泊汀安全性更新

　　澳大利亚治疗产品管理局(TGA)在最新一期(2014年12月)《药品安全更新》中指出阿法依泊汀(Epoetinalfa)在皮下给药时导致的纯红细胞再生障碍风险增加。从2001年1月至2014年8月20日间，TGA共收到了41例与阿法依泊汀相关的纯红细胞再生障碍报告，在其中34例中阿法依泊汀为唯一疑似药物。在这些病例中，有3例死亡。尽管这些报告所含信息不够详尽，无法确定究竟有多少病例涉及慢性肾病患者皮下用药，但TGA已确定患者(尤其是慢性肾病患者)经皮下接受阿法依泊汀会导致纯红细胞再生障碍风险增加。

　　阿法依泊汀之前的药品信息(PI)指出纯红细胞再生障碍在上市后被定为一种潜在罕见不良事件，可在治疗数月或者数年后发生。但是未提及纯红细胞再生障碍的发生与慢性肾病或者给药途径的相关性。TGA已对阿法依泊汀的药品信息进行了更新，以提供更加详细的有关皮下给药导致纯红细胞再生障碍风险增加(尤其是慢性肾病患者中)的信息。

　　目前，TGA已对PI做出相关更新，告知医疗专业人员大部分与阿法依泊汀相关的纯红细胞再生障碍病例发生在接受皮下给药的慢性肾功能衰竭患者中。只有经静脉途径给药不适用时才经皮下途径给药。TGA同时提醒医疗专业人员，在慢性肾病患者中，阿法依泊汀的首选给药途径为静脉途径。但当经静脉途径给药不适用时，阿法依泊汀也可通过皮下途径给药，但应考虑经皮下给药时纯红细胞再生障碍风险会增加这一情况。如诊断出纯红细胞再生障碍，则应立即停用阿法依泊汀并考虑检测促红细胞生成素抗体。如果检出促红细胞生成素抗体，则患者不应换用其他促红细胞生成药物。

　　(TGA网站)

　　英国修改呋喃妥因禁忌症使其可用于肾功能不全的患者

　　英国药品和健康产品管理局(MHRA)已经警示呋喃妥因目前禁用于大多数肾小球滤过率(eGFR)估测值< 45 ml/min/1.73m2的患者。但是，对于eGFR为30-44 ml/min/1.73m2的患者的短期治疗(3至7天)可使用呋喃妥因。呋喃妥因只能处方给此类患者来治疗怀疑或者证实的耐多药病原体所引起的下泌尿道感染，且使用该药的获益超过其副作用所带来的风险时。该禁忌症使得呋喃妥因可用于既往不推荐使用该药物的患者。

　　呋喃妥因是一种用于预防和治疗泌尿道感染的口服抗生素类药物，其对此类感染的抗菌作用取决于呋喃妥因的肾脏排泄(至泌尿道)。在肾功能损伤患者中，呋喃妥因的肾排泄量减少。而这可导致其抗菌作用下降，副作用风险升高(例如：恶心、呕吐、食欲不振)，并可导致治疗失败。呋喃妥因既往禁用于肌酐清除率<60 ml/min的患者。

　　MHRA是在下泌尿道病原体对常规治疗所用抗生素(甲氧苄啶和阿莫西林)的耐药性不断升高的背景下评估了该禁忌症的相关证据。MHRA还认为难辨梭菌结肠炎风险与广泛使用的替代抗生素类药物(头孢菌素和氟喹诺酮)相关。MHRA得出结论认为，当前禁忌症已变得不合理，现有证据支持修改有关该药禁用于eGFR< 45 ml/min/1.73m2患者的禁忌症。

　　(英国MHRA网站)

　　澳大利亚警示普瑞巴林的自杀风险

　　澳大利亚医疗产品管理局(TGA)在2014年12月发布的第6期《药品安全更新》中，提醒医务人员应注意普瑞巴林的自杀风险。

　　普瑞巴林是一种神经递质γ-氨基丁酸的类似物，适用于成人神经性疼痛的治疗，并可作为成人癫痫部分性发作的辅助疗法。

　　普瑞巴林的药品信息中含有抗癫痫药物(含本品)可导致自杀意念和自杀行为风险增加的相关注意事项。临床试验数据表明，抗癫痫药物在开始治疗后1周就会导致自杀意念和自杀行为风险增加。对11种抗癫痫药物的199项安慰剂对照临床试验(作为单药疗法或者辅助疗法)的汇总分析显示，随机接受这些药物中一种药物进行治疗的患者的自杀意念或自杀行为的相关风险(经调整的相对风险为1.8;95% 置信区间1.2–2.7)大约是随机接受安慰剂患者的2倍。这些试验的中位治疗时间为12周，在27863例接受抗癫痫药物治疗的患者中，估算的自杀行为或者自杀意念的发生率为0.43%，而在16029例接受安慰剂的患者中为0.24%，这表示治疗患者每增加530例，发生自杀行为或出现自杀意念的患者就会增加1例。

　　自2005年4月至2014年8月20日，TGA共收到了2例自杀报告。这2例自杀病例均接受了普瑞巴林治疗，且普瑞巴林为唯一怀疑药物。在相同时间内，TGA还收到了2例自杀未遂、7例自杀行为和57例自杀意念报告。其中，除1例自杀未遂和3例自杀意念外，其余所有报告中普瑞巴林均为唯一怀疑药物。

　　TGA提醒医务人员：

　　对于接受普瑞巴林治疗(包括超适应症治疗)的患者，应监测是否出现抑郁、自杀意念、情绪或行为异常改变，或上述症状是否恶化。

　　应将自杀风险告知患者和其护理人员，让他们了解相关症状，在出现上述任何一种症状时及时与医生联系。

　　如发现自杀意念或者自杀行为相关症状，应考虑这些症状和普瑞巴林或疾病本身的相关性，权衡接受普瑞巴林治疗与不接受普瑞巴林治疗的风险。

　　(TGA网站)

　　新西兰警告托吡酯引起的视野缺损

　　2015年第4期《WHO Pharmacuticals Newsletter》发布了新西兰有关托吡酯与视野缺损不良反应的相关信息。

　　托吡酯是一种抗癫痫药，既往也超适应症用于减肥。在临床试验中，托吡酯的大多数不良事件是可逆的，与眼内压升高无关。

　　新西兰药物和医疗器械安全局(MEDSAFE)发布通知，称已收到有关接受托吡酯治疗的患者出现视野缺损的相关报告。

　　视野缺损是托吡酯说明书中已知的不良反应。基于近期上市后安全性数据库以及临床试验回顾所得累积的数据，新西兰已在说明书的“警告和注意事项”部分增加了新的安全性信息，以引起对视野缺损风险的重视。

　　(WHO网站)

　　美国数据表明饮酒伴随药物滥用导致死亡事件增多 　　2014年12月17日出版的《美国医学会杂志》 (The Journal of the American Medical Association, JAMA)发表了一篇简讯，讨论饮酒伴随药物滥用导致用药过量和死亡事件的增多。因阿片类止痛药(OPR)或苯二氮卓类药物滥用而接受急诊治疗的患者常在用药时饮酒，这导致其用药过量风险增加。根据2010年的参加药物滥用警示网(Drug Abuse Warning Network)的237个急诊科病例样本数据调查显示，估计有18.5%的OPR滥用相关急诊治疗病例和27.2%的苯二氮卓类药物滥用相关急诊治疗病例涉及饮酒。根据来自13个州的法医和验尸官所提供的数据可以得知OPR的药物相关死亡病例中大约有五分之一涉及饮酒，苯二氮卓类药物的该比例大约也是五分之一(Jones CM. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63[40]:881-885)。

　　苯二氮卓类药物伴随饮酒的致死率要高于OPR伴随饮酒。在OPR或者苯二氮卓类药物单药滥用相关急诊治疗病例中，在滥用苯二氮卓类药物时饮酒的比例(34.1%)要高于OPR(13.8%)。单药致死病例研究发现，使用苯二氮卓类药物时饮酒所导致的死亡率为72.1%，而在使用OPR时饮酒所导致的死亡率为26.1%，这表明在使用苯二氮卓类药物时饮酒的风险更高。

　　OPR和酒精滥用急诊病例在30至44岁以及45至54岁人群中最为常见，40至49岁以及50至59岁人群的死亡率最高。苯二氮卓类药物滥用伴随饮酒在45至54岁人群中最常见，60岁及以上人群的死亡率则最高。与女性相比，男性更有可能在使用苯二氮卓类药物或OPR时饮酒。

　　研究者指出医疗保健专业人员在开具OPR和苯二氮卓类药物处方时应向患者强调服药时饮酒的危害。