2015年第8期（总第148期）药物警戒快讯

澳大利亚更新伊伐布雷定药品说明书信息 澳大利亚警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激发风险 加拿大警示七氟烷导致唐氏综合症儿童重度心率降低风险日本警示环磷酰胺的横纹肌溶解症风险 日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛发性发疹性脓疱病风险 日本警示头孢噻肟钠的急性泛发性发疹性脓疱病风险

　　澳大利亚更新伊伐布雷定药品说明书信息

　　为降低心绞痛患者使用伊伐布雷定的心血管事件风险，澳大利亚治疗产品管理局(TGA)对该药药品信息(PI)中“适应症”和“禁忌”等内容进行了更新。其中，更新后的适应症为：适用于无法耐受或者禁用β受体阻滞剂，且窦性心律正常同时心率≥70次/分钟(bpm)的冠状动脉粥样硬化性疾病导致的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗，或者当心绞痛控制不佳时，每日一次与阿替洛尔50mg的联合治疗;与最佳慢性心力衰竭治疗标准联合，用于具有窦性心律并且心率≥77bpm的美国纽约心脏病协会(NYHA)分级为II或III级且左心室射血分数为35%的成年患者的症状性慢性心力衰竭的治疗。“禁忌”项添加了强效细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂，将治疗前静息心率从“60 bpm”变更为“70 bpm”，并增加一条新的禁忌“不得与具有降低心率特性的中度CYP3A4抑制剂维拉帕米或地尔硫卓联用”。

　　此外，“注意事项”、“与其他药物的相互作用”、“不良事件”以及“用法用量”部分也进行了更新，以纳入有助于降低心绞痛患者心血管事件风险的信息。

　　TGA做出上述更新的背景是，施维雅公司在2014年5月根据SIGNIFY Ⅲ期研究(评估伊伐布雷定在冠状动脉疾病患者中发病-死亡获益研究)中预定有症状心绞痛患者亚组的初步结果，向TGA报告了一个紧急安全性问题。此项随机化、安慰剂对照研究是在19,102例不伴有临床心力衰竭的冠心病患者中进行的。SIGNIFY研究结果表明，在症状性心绞痛患者亚组中，伊伐布雷定组患者与安慰剂组患者相比，在心血管死亡和非致死性心脏病发作的复合风险方面出现了小幅但具有统计学显著性意义的增加，相应的比值比为1.18，95%置信区间(CI)为 1.03-1.35，p=0.018(年化发生率为3.4% vs 2.9%)。数据还显示，伊伐布雷定组心动过缓的风险高于安慰剂组(17.9% vs 2.1%)。相对于安慰剂组的3.8%患者，伊伐布雷定治疗组有5.3%的患者观察到房颤。

　　在对来自II/III期双盲对照临床试验中至少接受三个月治疗的40000多名患者进行的汇总分析中，伊伐布雷定组患者的房颤发生率为4.9%，对照组中该值为4.1%，对应的比值比为1.26，95%CI为1.15-1.39。数据分析显示，心血管不良事件可能与患者心率<60 bpm相关。在接受伊伐布雷定治疗后出现心动过缓的患者中，超过30%的患者至少出现1次静息心率低50 bpm。

　　在SIGNIFY研究中，与安慰剂相比，伊伐布雷定在治疗主要复合终点心血管死亡或非致死性心肌梗塞方面未显示获益，相应的比值比为1.08，95% CI 0.96-1.20，p=0.197(年化发生率3.0% vs 2.8%)。

　　TGA鼓励医疗专业人员阅读更新后的伊伐布雷定说明书。提请注意伊伐布雷定仅适用于的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗;该药在症状性慢性稳定型心绞痛患者的心血管结局(例如心肌梗塞或者心血管死亡)方面不存在获益;伊伐布雷定禁用于治疗前静息心率< 70 bpm的患者，也禁止与降低心率的钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫卓联用。

　　伊伐布雷定治疗开始前，在测定静息心率以及设定伊伐布雷定治疗滴定期时，应考虑进行连续的心率测量、心电图或者动态24小时监测。如果治疗期间静息心率持续降至50 bpm以下或者患者出现心动过缓相关症状，例如：头晕、疲乏或低血压，必须向下调整滴定剂量。如果心率持续< 50 bpm或者心动过缓症状持续，应停用伊伐布雷定。应避免与具有延长QT间期效果的药物伴随使用，因为降低心率可导致QT间期延长加重。如果必须采取此类治疗，需要密切心脏功能。应谨慎伴随使用排钾利尿剂，因为低血钾可增加心律失常的风险。

　　TGA同时建议医疗专业人员与患者讨论伊伐布雷定PI中所述心血管事件的体征和症状，并指导患者如果疑似出现任何体征和症状，应联系医疗卫生专业人员。

　　(澳大利亚TGA网站)

　　编者按：检索总局网站数据库，伊伐布雷定已于2015年在我国批准上市，以可兰特为商品名由施维雅公司在我国境内销售，共6个进口药品批准文号。

　　澳大利亚警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激发风险

　　澳大利亚治疗产品管理局(TGA)于2015年6月发布药品安全信息，提示医疗卫生专业人员甲氨蝶呤的药品信息(PI)已经更新，在更新的PI中纳入了有关乙肝病毒再激发的注意事项。

　　甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，通过对二氢叶酸还原酶的竞争性抑制而发挥作用。适用于类风湿性关节炎、重度牛皮癣和某些类型肿瘤，如乳腺癌、妊娠绒毛膜癌和淋巴肉瘤的治疗。

　　2013年10月，在《胃肠病学与肝脏病学杂志》(Journal of Gastroenterology and Hepatology)发表的一篇个例报告中，详述了1例既往血清学证据提示者具有乙肝免疫性的患者，因使用甲氨蝶呤治疗引发乙肝病毒再激发而发生致死性肝衰竭。乙肝病毒再激发可表现为乙型肝炎表面抗原阳性的患者中肝酶水平升高和病毒DNA水平波动。

　　在以往的甲氨蝶呤药品信息(PI)中虽然未提及乙肝病毒再激发的信息，但是已经在警示中提示了该药物的潜在肝毒性以及需要在开始治疗前进行乙肝检查的警告信息。在更新后PI的注意事项中对某些病例在使用甲氨蝶呤后发生了乙肝病毒再激发的信息进行了描述。

　　截至2015年2月21日，TGA共收到了2份可能与甲氨蝶呤治疗相关的乙肝病毒再激发报告，其中包括了《胃肠病学与肝脏病学杂志》中描述的病例。对这两个病例的分析发现，存在使用其他药物治疗的混杂因素，但无法排除与甲氨蝶呤的关联性。

　　鉴于乙肝病毒再激发相关并发症的严重性以及甲氨蝶呤是澳大利亚最常用的风湿性关节炎一线药物，TGA决定向医疗卫生专业人员提供有关该潜在风险的信息。

　　医疗卫生专业人员需知

　　1. 医疗卫生专业人员在对既往感染乙肝或丙肝的患者开始甲氨蝶呤治疗前，应对现患的肝脏疾病进行临床和实验室评估。

　　2. 医疗卫生专业人员应密切监测已经开始甲氨蝶呤治疗的此类患者,并根据评估结果来判断患者是否适合进行甲氨蝶呤治疗或者甲氨蝶呤继续治疗。

　　(澳大利亚TGA网站)

　　编者按：检索总局网站数据库，我国甲氨蝶呤制剂包括注射用甲氨蝶呤、甲氨喋呤注射液、甲氨蝶呤片。注射用甲氨蝶呤共有22个国产批准文号，无进口批准文号;甲氨蝶呤注射液共有5个进口批准文号，无国产批准文号;甲氨蝶呤片共有3个国产批准文号，无进口批准文号。

　　加拿大警示七氟烷导致唐氏综合症儿童重度心率降低风险

　　加拿大卫生部(Health Canada)宣布已更新了七氟烷(Sevorane AF®)的处方信息，以强调唐氏综合症儿童患者中可能发生心动过缓的情况。该药物的不同仿制药厂商目前正在着手更新其药品说明书。

　　临床上七氟烷用于手术过程中的全身性麻醉剂，以使患者失去意识并无法感受到疼痛。

　　加拿大卫生部发起了一项安全性评估，以评价唐氏综合症儿童中重度心率降低与使用全身麻醉剂七氟烷之间的潜在关联性。该问题是加拿大卫生部在对药品厂商提供的安全性信息定期评审时发现的。在评审时，加拿大卫生部未收到唐氏综合症儿童使用七氟烷相关的心动过缓报告。唐氏综合症儿童中出现怀疑与使用七氟烷相关的重度心动过缓的国际报告由最先上市销售七氟烷的公司提供，对科学和医学文献的回顾发现了数篇相关研究论文，虽然报告的数量有限，质量欠佳，但仍证实了七氟烷诱导唐氏综合症儿童中心动过缓的可能性。

　　加拿大卫生部建议，应关注在所有儿童中考虑七氟烷治疗时的心动过缓风险。七氟烷处方信息中提及了健康儿童和神经肌肉性疾病患儿中存在心动过缓的风险，此次更新了唐氏综合症儿童中出现心动过缓的风险。

　　《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

　　编者按：检索总局网站数据库，在我国七氟烷共有7个批准文号，其中制剂4个批准文号，国产品种2个，进口产品2个。

　　日本警示环磷酰胺的横纹肌溶解症风险

　　日本厚生省(MHLW)和药品与医疗器械管理局(PMDA)于2015年3月发布消息，称已经修订环磷酰胺的药品说明书，纳入了横纹肌溶解症的风险。

　　环磷酰胺主要用于多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病和骨肿瘤等治疗。MHLW/PMDA称，有在日本接受环磷酰胺注射液治疗的患者报告了提示横纹肌溶解症的不良事件病例。基于专家意见和现有的证据，MHLW/PMDA建议在药品说明书“不良反应”部分的“临床观察到的不良反应”小节增加以下内容：“横纹肌溶解症：有可能发生横纹肌溶解症，表现为肌痛、乏力、肌酸激酶(肌酸磷酸激酶)升高，血和尿肌红蛋白升高。如观察到任何异常，应停用该药并采取恰当的治疗措施”。

　　《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

　　编者按：检索总局网站数据库，我国的环磷酰胺制剂包括注射用环磷酰胺和环磷酰胺片。注射用环磷酰胺共有10个国产批准文号，2个进口批准文号;环磷酰胺片共有1个国产批准文号，无进口批准文号。

　　日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛发性发疹性脓疱病风险

　　日本厚生省(MHLW)和药品与医疗器械管理局(PMDA)宣布修订硫酸氯吡格雷(Plavix®)和硫酸氯吡格雷/阿司匹林复方片(Complavin复方片®)的药品说明书，纳入急性泛发性发疹性脓疱病的风险。

　　MHLW/PMDA声明，在日本和其他国家接受硫酸氯吡格雷治疗的患者中报告了急性泛发性发疹性脓疱病的病例，制药厂商已对公司核心数据表(CCDS)进行了更新。基于专家意见和现有证据，MHLW/PMDA建议在药品说明书“不良反应”部分的“临床显著不良反应”中应增加“急性泛发性发疹性脓疱病”的内容。

　　《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

　　编者按：检索总局网站数据库，硫酸氯吡格雷在我国有22个国产药品批准文号和14个进口药品批准文号。

　　日本警示头孢噻肟钠与急性泛发性发疹性脓疱病的风险

　　2015年4月，日本厚生省(MHLW)和药品与医疗器械管理局(PMDA)宣布修订头孢噻肟钠的药品说明书，增加急性泛发性发疹性脓疱病的风险。

　　头孢噻肟钠是一种抗菌药，可治疗败血症、感染性心内膜炎、继发于创伤的继发性感染、热灼伤、手术伤口、急性支气管炎、肺炎、肺脓疡等。MHLW/PMDA称，使用头孢噻肟钠治疗引起急性泛发性发疹性脓疱病的病例发生在其他国家，制药厂商已对公司核心数据表(CCDS)进行了更新。基于专家意见和现有的证据，MHLW/PMDA建议在药品说明书“不良反应”项下的“临床显著不良反应”部分增加“急性泛发性发疹性脓疱病”的内容。

　　《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

　　编者按：检索总局网站数据库，注射用头孢噻肟钠有255个国产批准文号，2个进口批准文号;注射用头孢噻肟舒巴坦钠有4个国产批准文号。