长期使用或大量使用糖皮质激素可以导致类固醇肌病的发生。通过糖皮质激素受体介导的信号转导，糖皮质激素可以正向或者负向调节相关基因的表达，从而产生如加快蛋白降解和减慢蛋白合成等相关效应。细胞模型或动物模型的实验表明，糖皮质激素可以从对骨骼肌能量代谢、氨基酸平衡、蛋白质代谢和成肌等方面的干扰而破坏骨骼肌细胞的内稳态，这可能是糖皮质激素引起类固醇肌病的机制。激活MAPKs信号途径或G蛋白耦联受体信号途径可能抑制糖皮质激素的信号转导。使肌肉收缩成分(如肌凝蛋白、收缩蛋白)的合成和分解过程失衡，导致临床出现肌无力和肌萎缩类固醇可以抑制RNA的合成，降低蛋白质的翻译效率从而阻断蛋白质的合成。类固醇还可以通过泛素蛋白酶系统和碱性肌原纤维，蛋白酶促进肌肉收缩蛋白的分解肌细胞，蛋白质合成减少、分解亢进的直接后果是肌原纤维的结构改变功能下降，类固醇肌病的发生与类固醇的剂量和治疗时间无肯定关系，在长期治疗过程中如果突然增加剂量可能导致发生类固醇肌病，也有人认为剂量越大疗程越长越容易出现类固醇肌病。此外含氟的类固醇制剂可能更容易引起类固醇肌病。